Vắc-xin COVID-19 liên quan đến những thay đổi nhỏ, tạm thời trong chu kỳ kinh nguyệt

Tác giả : Elizabeth A. Gibson Huichu Li Victoria Fruh Malaika Gabra Gowtham Asokan Anne Marie Z. Jukic Donna D. Baird Christine L. Curry Tyler Fischer-Colbrie Jukka-Pekka Onnela Michelle A. Williams Russ Hauser Brent A. Coull Shruthi Mahalingaiah Tác giả : Diễn viên Elizabeth A. Gibson Huichu Li Victoria Nữ Đạo diễn: Malaika Gabra Đạo diễn Gowtham Asokan Bà Anne Marie Z. Jukic Diễn viên: Donna D. Baird Nữ diễn viên Christine L. Curry Đạo diễn Tyler Fischer-Colbrie Đỗ Thịnh Đinh Diễn viên Michelle A. Williams Ông Russ Hauser Tác giả: Brent A. Coull Shruthi Mahalingaiah Thành phố Abstracts Những người được tiêm vắc-xin CIID-19 chu kỳ nhỏ và 95% chu kỳ tiêm vắc-xin có thể có liên quan đến sự thay đổi trong chu kỳ kinh nguyệt sau khi tiêm vắc-xin. Chúng tôi ước tính sự khác biệt tạm thời được điều chỉnh trong chu kỳ trung bình tiêm vắc-xin (MCL), được đo bằng ngày, giữa chu kỳ tiền tiêm vắc-xin, chu kỳ tiêm vắc-xin, và chu kỳ sau khi tiêm vắc-xin trong những người được tiêm vắc-xin có thể có liên quan đến sự thay đổi trong chu kỳ kinh nguyệt 0,094 trong số những người tham gia tiêm vắc-xin đã đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện trên 1.0 (trung bình = 10 chu kỳ trên mỗi người tham gia; phạm vi liên tuyến: 4–22). Năm mươi phần trăm của những người tham gia ti Giới thiệu Trong khi nghiên cứu về vaccine COVID-19 và đặc điểm kinh nguyệt là hạn chế, các nghiên cứu hiện có đã báo cáo tạm thời tăng chiều dài chu kỳ kinh nguyệt. , , Tăng chảy máu kinh nguyệt , , thời gian dài hơn của tháng , và bất thường kinh nguyệt , , cũng như chảy máu đột phá ở những người đã có kinh nguyệt trước đó Nói chung, những thay đổi này được coi là ngắn hạn, nhưng ít dữ liệu tiếp theo đã được trình bày. những báo cáo này cho thấy khả năng thay đổi tạm thời trong chu kỳ kinh nguyệt sau khi tiêm vaccine COVID-19 , . 1 2 3 4 5 6 7 8 5 9 10 Mặc dù hệ thống báo cáo các sự kiện bất lợi của vắc-xin Hoa Kỳ (VAERS) không tích cực thu thập thông tin về chu kỳ kinh nguyệt, hơn 11.000 người tự báo cáo một vấn đề liên quan đến kinh nguyệt cho hệ thống sau khi tiêm vắc-xin COVID-19 vào tháng 4 năm 2022. Các sự kiện bao gồm chảy máu nặng, kinh nguyệt bất thường hoặc chậm trễ, oligomenorrhea và amenorrhea.Tương tự như vậy, Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Sản phẩm Y tế Vương quốc Anh (MHRA) hệ thống giám sát thẻ vàng đã nhận được hơn 50.000 báo cáo về rối loạn kinh nguyệt, bao gồm thời kỳ nặng hơn bình thường, thời kỳ chậm trễ và chảy máu bất ngờ, sau khi tiêm vaccine COVID-19. Bằng chứng bất thường này cho thấy khả năng thay đổi tạm thời trong chu kỳ kinh nguyệt sau khi tiêm vaccine COVID-19 , Các cá nhân báo cáo những thay đổi kinh nguyệt này cho bác sĩ của họ và đăng về chúng trên phương tiện truyền thông xã hội , Các phương tiện truyền thông khác nhau công bố các báo cáo vô lý , , . 11 12 9 10 13 14 15 16 17 Tiêm chủng COVID-19 được coi là an toàn , , và không có bằng chứng cho thấy nó ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trong các mô hình phòng thí nghiệm , Các thử nghiệm lâm sàng , Hoặc các nghiên cứu quan sát , , Tuy nhiên, phản ứng miễn dịch hoặc căng thẳng liên quan có thể liên kết vắc-xin với một số thay đổi kinh nguyệt tạm thời. Hiểu rõ hơn về các liên kết này, chẳng hạn như liệu có tồn tại hay không và mức độ và sự kiên trì của những thay đổi tiềm năng, sẽ giúp các bác sĩ trong việc tư vấn cho bệnh nhân về tiêm chủng. . 18 19 20 21 22 23 24 25 26 9 27 Ở đây, chúng tôi đánh giá mối quan hệ giữa tiêm chủng COVID-19 và chu kỳ kinh nguyệt theo thời gian trong Nghiên cứu Sức khỏe Phụ nữ của Apple (AWHS), một nhóm người ở Mỹ có chu kỳ kinh nguyệt được ghi lại thủ công. Chúng tôi so sánh các chu kỳ trước khi tiêm chủng với những chu kỳ trong đó một liều vắc-xin được tiêm và các chu kỳ sau khi tiêm chủng. 28 Kết quả Tổng cộng 257.838 chu kỳ kinh nguyệt từ 15.001 người tham gia đã hoàn thành khảo sát COVID-19 Vaccine Update và theo dõi ít nhất một chu kỳ, bất kể tình trạng hoặc thời gian tiêm chủng, đã được xác định ban đầu. Những người tham gia ghi lại 13 chu kỳ trung bình [trung bình = 10; phạm vi giữa các phần tư (IQR): 4–22 (Supplementary Fig. Notes bổ sung Tỷ lệ người tham gia được tiêm vắc-xin ở mức trung bình là 4,2 ngày, trong đó 82% người tham gia được tiêm vắc-xin; 12% người tham gia không được tiêm vắc-xin. = 4625), 37% nhận Moderna ( = 3129), và 8% nhận được J&J ( = 676). Đối với các chu kỳ trong đó một liều được nhận, 3410 người tham gia nhận được liều 1 (2.7% của tất cả các chu kỳ), 3454 nhận được liều 2 (2.7%), và 337 nhận được liều J & J (0,3%). Tổng cộng 7490 chu kỳ dài đã được xác định, 6% của tất cả các chu kỳ bao gồm. = 2526 (30%) tiêm chủng > 40 tuổi, = 242 (21%) không được tiêm chủng > 40 tuổi), có bằng đại học hoặc sau đại học [ = 5614 (66%) được tiêm chủng, = 284 (24%) không được tiêm chủng), để kết hôn [ = 3999 (47%) được tiêm chủng, = 433 (37%) không được tiêm chủng), và phải là vô hiệu [ = 5101 (60%) được tiêm chủng, = 512 (44%) không tiêm chủng (Bảng Bàn bổ sung Sự phân bố của BMI và chủng tộc / dân tộc tương tự giữa những người được tiêm chủng và những người không được tiêm chủng. 1 2 1 N N N N N N N N N N N 1 1 Thay đổi độ dài của chu kỳ kinh nguyệt Sử dụng sự hồi quy tuyến tính có điều kiện được điều chỉnh bằng covariate, chúng tôi thấy chu kỳ kinh nguyệt khi những người tham gia được tiêm vắc-xin là, trung bình, dài hơn chu kỳ trước khi tiêm chủng của họ (Bảng 3). Trong số những người tham gia được tiêm chủng, tiêm chủng COVID-19 có liên quan đến sự gia tăng nhỏ về độ dài cho các chu kỳ khi những người tham gia nhận được liều đầu tiên (0,50 ngày, 95% CI: 0,22, 0,78) và chu kỳ khi những người tham gia nhận được liều thứ hai (0,39 ngày, 95% CI: 0,11, 0,67) của vắc-xin mRNA so với các chu kỳ trước tiêm chủng. Các chu kỳ trong đó liều duy nhất của J&J được tiêm trung bình dài hơn 1,26 ngày (95% CI: 0,45, 2,07) so với các chu kỳ trước tiêm chủng. Các chu kỳ sau tiêm chủng quay trở lại độ dài trung bình trước tiêm chủng, với 0,14 ngày (95% CI: 0,13, 0,40) trong chu kỳ đầu tiên sau tiêm chủng, 0,13 ngày 2 Mô hình hồi quy hậu cần có điều kiện về xác suất của một chu kỳ dài cho thấy rằng, so với các chu kỳ trước khi tiêm chủng, những người tham gia có nhiều khả năng trải qua một chu kỳ dài trong chu kỳ mà họ nhận được vắc-xin J&J [OR = 2.16, 95% CI: 1.16, 4.03 (Bảng) và Fig bổ sung. Không có bằng chứng về xác suất tăng của một chu kỳ dài cho các chu kỳ trong đó những người tham gia nhận được liều đầu tiên (OR = 1.13, 95% CI: 0.87, 1.48) hoặc liều thứ hai (OR = 1.08, 95% CI: 0.83, 1.43) của vắc-xin mRNA. Ngoài ra, không có bằng chứng về tỷ lệ tăng của chu kỳ dài trong chu kỳ đầu tiên (OR = 0.94, 95% CI: 0.73, 1.21) hoặc chu kỳ thứ hai (OR = 0.95, 95% CI: 0.74, 1.22) sau tiêm chủng, bất kể loại vắc-xin. Trong chu kỳ thứ ba và thứ tư sau tiêm chủng, tỷ lệ của một chu kỳ dài giảm, với OR = 0.76 (95% CI: 0.59, 0.99) trong chu kỳ thứ ba và OR = 0.71 (95% CI: 0.55, 0.93) trong chu kỳ thứ 2 3 Thay đổi hiệu ứng theo giai đoạn chu kỳ kinh nguyệt Mối quan hệ giữa liều vắc-xin và thời gian trung bình của chu kỳ phụ thuộc vào giai đoạn mà liều được nhận (Bảng 3). So với các chu kỳ tiền tiêm chủng, tiêm chủng giai đoạn follicular với vắc-xin mRNA có liên quan đến sự gia tăng thời gian trung bình của chu kỳ trong chu kỳ liều đầu tiên (0,97 ngày, 95% CI: 0,53, 1.42) hoặc chu kỳ liều thứ hai (1,43 ngày, 95% CI: 1,06, 1.80). Đối với liều J&J, tiêm chủng giai đoạn follicular có liên quan đến sự gia tăng thời gian trung bình của chu kỳ 2.27 (95% CI: 1,04, 3.50) ngày. Tuy nhiên, không có bằng chứng về sự gia tăng thời gian trung bình của chu kỳ trong các chu kỳ trong đó liều vắc-xin mRNA đầu tiên (0,21 ngày, 95% CI: -0,14, 0.57) hoặc liều vắc-xin J&J (0,39 ngày, 95% CI: -0,75, 1.53) được ti 3 Trong mô hình hiệu ứng hỗn hợp được điều chỉnh bằng covariate, chúng tôi không tìm thấy bằng chứng về sự khác biệt giữa độ dài chu kỳ kinh nguyệt trung bình ở những người được tiêm chủng và những người không được tiêm chủng (0,24 ngày, 95% CI: -0,34, 0,82). Trong GEE, xác suất một chu kỳ dài cao hơn một chút ở những người không được tiêm chủng so với những người được tiêm chủng (OR = 1,20, 95% CI: 1,00, 1,44). và ) 2 3 Phân tích nhạy cảm Năm mươi tám phần trăm người tham gia được bao gồm trong phân tích độ nhạy được giới hạn ở những người có ba hoặc nhiều chu kỳ được theo dõi. Trong khi 82% người tham gia có ba hoặc nhiều chu kỳ được theo dõi, chỉ 53% người tham gia được tiêm chủng có hai hoặc nhiều chu kỳ được theo dõi trước khi tiêm chủng và ít nhất một chu kỳ được theo dõi trong đó một vắc-xin được tiêm hoặc sau khi tiêm chủng. Ba phần trăm của các chu kỳ bị thiếu giá trị và bị bỏ rơi trong phân tích trường hợp hoàn chỉnh. Chín mươi bảy phần trăm của chu kỳ được theo dõi trước khi hoàn thành cuộc khảo sát COVID-19 Vaccine Update, và 93% người tham gia có ba hoặc nhiều chu kỳ được theo dõi có thời gian trung bình của chu kỳ 24-38 ngày. Năm mươi ba phần trăm người tham gia báo cáo rằng họ – Khi những người tham gia nhận được hai liều trong một chu kỳ kinh nguyệt duy nhất được bao gồm, những chu kỳ này trung bình là 4,96 ngày (95% CI: 4,42, 5,50) lâu hơn so với các chu kỳ trước khi tiêm chủng, và các chu kỳ giữa các liều, trung bình là 1,94 ngày ngắn hơn (95% CI: -2,65, -1,23) so với các chu kỳ trước khi tiêm chủng (Bảng bổ sung). Khi bao gồm giai đoạn chu kỳ ước tính của tiêm chủng trong phân tích, các chu kỳ hai liều trong đó liều đầu tiên được nhận vào đầu đến giữa chu kỳ, tương ứng với giai đoạn nang, tương tự, trung bình, so với các chu kỳ tiền tiêm chủng (Bảng bổ sung). ) 4 6 7 8 thảo luận Trong nhóm triển vọng lớn này của những người tham gia ở Hoa Kỳ, chúng tôi đã xem xét sự khác biệt về độ dài chu kỳ kinh nguyệt liên quan đến loại vắc-xin COVID-19 được tiêm và thời gian tiêm. Kết quả của chúng tôi cho thấy một sự gia tăng nhỏ, không liên tục trong độ dài trung bình của chu kỳ kinh nguyệt trong đó vắc-xin được tiêm. Hơn nữa, vắc-xin J&J có liên quan đến sự gia tăng đáng kể trong khả năng của một chu kỳ dài lâm sàng (>38 ngày); tuy nhiên, sự gia tăng này không kéo dài theo thời gian. Chúng tôi tìm thấy bằng chứng cho thấy tiêm tiêm tăng độ dài chu kỳ trong khoảng 1-2 chu kỳ sau tiêm chủng. Sau đó, chu kỳ quay trở lại mức trung bình trước tiêm chủng của họ. Chúng tôi thấy rằng liều lượng nhận được từ đầu đến Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra sự gia tăng độ dài chu kỳ , cũng như bất thường trong chu kỳ kinh nguyệt liên quan đến tiêm vaccine COVID-19 , , , Công việc hiện tại phù hợp với kết quả từ Edelman et al. và Alvergne et al. cho thấy sự gia tăng nhỏ về chiều dài trong các chu kỳ khi tiêm chủng xảy ra. , Chúng tôi mở rộng công việc này để đánh giá thời gian vắc-xin và thời gian chu kỳ kinh nguyệt và tìm thấy liều lượng nang của tất cả các vắc-xin liên quan đến chu kỳ dài hơn, trong khi liều thứ hai của vắc-xin mRNA trong giai đoạn luteal có liên quan đến chu kỳ ngắn hơn một chút. 1 4 6 7 8 1 2 Cơ chế tiềm ẩn của sự thay đổi trong độ dài chu kỳ kinh nguyệt có thể liên quan đến viêm từ phản ứng miễn dịch với tiêm chủng. Phản ứng miễn dịch này có thể ảnh hưởng (a) tín hiệu giữa hypothalamus, tuyến yên và buồng trứng (HPO), dẫn đến (i) kéo dài việc tuyển dụng nang và, kết quả là, kéo dài độ dài chu kỳ kinh nguyệt. , hoặc (ii) ức chế sự tăng trưởng của vỏ nội mạc tử cung , và (b) sự ổn định nội mạc tử cung trong giai đoạn luteal, gây ra giảm độ dài chu kỳ , . 29 30 31 32 Sự khởi đầu của kinh nguyệt được đặc trưng bởi sự phá vỡ nội mạc tử cung và apoptosis. tế bào miễn dịch có nguồn gốc từ máu kinh nguyệt cho thấy việc sản xuất các dấu hiệu viêm (ví dụ, interferon (IFN)-gamma, granzyme B, và perforin) , và các gen liên quan đến các quá trình viêm (ví dụ, protein ràng buộc lipopolysaccharide, SERPINB3, SERPINB4, IL17C, và SPINK1) được điều chỉnh lên. Vắc-xin mRNA có khả năng kích hoạt một phản ứng miễn dịch bẩm sinh bằng cách kích hoạt các cytokines, IFNs loại I và gen pro-inflammatory. Bằng cách này, vắc-xin Pfizer-BioNTech và Moderna có thể làm gián đoạn chu kỳ kinh nguyệt bằng cách thúc đẩy viêm cục bộ và hệ thống. 33 34 35 Chiều dài chu kỳ cá nhân thay đổi tự nhiên , , và Liên đoàn Quốc tế Phụ khoa và Sinh sản phân loại sự khác biệt ít hơn 8 ngày giữa chu kỳ ngắn nhất và dài nhất của một cá nhân là bình thường Mức độ thay đổi mà chúng ta thấy trong dữ liệu của chúng tôi sau khi tiêm chủng nằm trong phạm vi thay đổi tự nhiên này. Ngược lại, nhiễm virus COVID-19 có thể gây ra rối loạn chức năng kinh nguyệt lâu dài. , , , , , , though recent findings from the Nurses’ Health Study 3 found no association between COVID-19 infection and changes in usual menstrual cycle characteristics Nghiên cứu không tìm thấy bằng chứng cho thấy tiêm chủng COVID-19 ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả sinh sản , , , , , , Vắc-xin COVID-19 được coi là an toàn cho những người có kinh nguyệt. , Và công việc này ủng hộ kết luận đó. 36 37 38 39 40 41 42 43 44 3 20 21 22 23 24 25 26 45 46 Nghiên cứu này có một số điểm mạnh. Đầu tiên, kích thước mẫu lớn (128,094 chu kỳ kinh nguyệt từ 9652 người tham gia), cho phép đủ sức mạnh thống kê để phát hiện sự khác biệt nhỏ được đo trong các phân đoạn ngày. Hơn nữa, AWHS bao gồm một dân số đa dạng trên một loạt các đặc điểm nhân khẩu học (ví dụ, tuổi tác, chủng tộc / dân tộc, giáo dục, thể loại BMI). Hơn nữa, AWHS không giới hạn người dùng của một ứng dụng theo dõi chu kỳ cụ thể, có thể nhắm mục tiêu vào một số nhóm nhân khẩu học nhất định; thay vào đó, theo dõi chu kỳ có thể xảy ra trực tiếp thông qua ứng dụng Y tế hoặc thông qua một loạt các ứng dụng của bên thứ ba. Ngoài ra, các đặc điểm chu kỳ kinh nguyệt được báo cáo tương lai. Chúng tôi đã sử dụng các mô hình đa biến Các kết luận của chúng tôi về khả năng kéo dài này nên được giải thích trong ánh sáng của một số giới hạn dữ liệu. Thứ nhất, bởi vì phân tích của chúng tôi xem xét chiều dài chu kỳ trung bình trong dân số, nó không thể phân biệt các nhóm phụ, chẳng hạn như những người tham gia có điều kiện hiện có, những người có thể đã trải qua những thay đổi cực đoan hơn trong độ dài chu kỳ. Thứ hai, chúng tôi dựa vào tự báo cáo cho các đặc điểm kinh nguyệt, chi tiết tiêm chủng COVID-19, và có thể ảnh hưởng đến các biến số. Do đó, độ chính xác của ước tính độ dài chu kỳ kinh nguyệt có thể bị ảnh hưởng bởi hành vi theo dõi người dùng hạn chế, mà chúng tôi có thông tin hạn chế. Tuy nhiên, việc sử dụng các mô hình có điều kiện cho các phân tích chính của chúng tôi được kiểm soát cho sự khác biệt trong , Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi có thể không được phổ biến cho tất cả các cá nhân Mỹ bị hạn chế kinh nguyệt hoặc các quần thể khác. Ngoài ra, theo dữ liệu có sẵn, chúng tôi không bao gồm những người tham gia với hai liều vaccine tham gia trong một chu kỳ duy nhất trong phân tích chính của chúng tôi, và chúng tôi không báo cáo về các chu kỳ giữa các liều. Trong phân tích độ nhạy của chúng tôi, các chu kỳ trong đó hai liều được nhận được xuất hiện gần hơn năm ngày so với các chu kỳ trước khi tiêm chủng, trung bình. Tuy nhiên, các chu kỳ giữa hai liều trong đó hai vắc-xin được quản lý trong một chu kỳ duy nhất không thể ngắn hơn số ngày giữa các liều (thường là 21 hoặc 28 ngày), truncating phân phối giữa các chu kỳ kinh nguyệt và làm cho các chu kỳ này dài hơn, 47 48 Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi ước tính mối liên hệ giữa tiêm chủng COVID-19 và thời gian chu kỳ kinh nguyệt trong các chu kỳ mà tiêm chủng xảy ra và trong các chu kỳ tiếp theo. Tiêm chủng được liên kết với sự gia tăng rất nhỏ trong thời gian chu kỳ đó là tốt trong sự thay đổi tự nhiên trong dân số nghiên cứu. Sự thay đổi này xuất hiện được thúc đẩy bởi liều lượng nhận được trong giai đoạn nang của chu kỳ. Kích thước của sự gia tăng giảm trong mỗi chu kỳ sau khi tiêm chủng, và không có mối liên hệ với thời gian chu kỳ kéo dài. Sự thay đổi này xuất hiện nhỏ và tạm thời và không nên ngăn cản các cá nhân được tiêm chủng. Phương pháp Nghiên cứu thiết kế và dân số AWHS là một nhóm người tham gia kỹ thuật số tiềm năng ở Mỹ. Việc tuyển dụng bắt đầu vào tháng 11 năm 2019 và hiện đang diễn ra. Ngày tuyển dụng cuối cùng cho nhóm này là ngày 31 tháng 1 năm 2022.Tính đủ điều kiện tuyển sinh quy định rằng những người tham gia phải được chỉ định là nữ khi sinh, có kinh nguyệt ít nhất một lần, sống ở Hoa Kỳ, ít nhất 18 tuổi (ít nhất 19 tuổi ở Alabama và Nebraska và ít nhất 21 tuổi ở Puerto Rico), có thể giao tiếp bằng tiếng Anh bằng văn bản và nói, có iPhone với phiên bản tương thích của iOS, tải xuống ứng dụng Apple Research, là người dùng duy nhất của iPhone và tài khoản iCloud, và cung cấp sự đồng ý thông báo bằng văn bản cho sự tham gia. 28 Thông tin chi tiết về thiết kế nghiên cứu, tuyển dụng người tham gia và thu thập dữ liệu đã được mô tả trước đây Sau khi đăng ký, những người tham gia được khảo sát hàng tháng về sức khỏe kinh nguyệt của họ. Một cuộc khảo sát COVID-19 Vaccine Update yêu cầu những người tham gia ghi lại tình trạng tiêm chủng của họ và, nếu có, trả lời các câu hỏi liên quan đến vắc-xin của họ. Đối với phân tích này, chúng tôi đã bao gồm những người tham gia AWHS đủ điều kiện đã hoàn thành cuộc khảo sát COVID-19 Vaccine Update và theo dõi ít nhất một chu kỳ kinh nguyệt. 28 COVID-19 Vaccine Update Survey và Cycle Tracking Cuộc khảo sát COVID-19 Vaccine Update lần đầu tiên được phân phối cho những người tham gia vào tháng 9 năm 2021. Cuộc khảo sát này được phân phối lại hàng quý hoặc cho đến khi những người tham gia hoàn thành. Nó hỏi liệu những người tham gia đã nhận được vắc-xin COVID-19 và họ có thể trả lời “Có”, “Không” hoặc “Thích không trả lời”. Những người tham gia trả lời “Có” đã nhận được câu hỏi tiếp theo để xác định ngày của mẫu vắc-xin đầu tiên và thứ hai (nếu có), loại vắc-xin thứ nhất và thứ hai (nếu có) được ghi lại trước tháng 12 năm 2020 (khi vắc-xin lần đầu tiên có sẵn) hoặc sau tháng 2 (khi phân tích này được tiến hành) và bất kỳ triệu chứng nào trong 48 giờ sau liều. Những người tham gia đã hoàn thành cuộc khảo sát C Do đó, các câu hỏi liên quan đến số lượng vắc-xin nhận được đã được sắp xếp với phân loại CDC của loạt vắc-xin chính. . 49 50 Các đặc điểm của chu kỳ kinh nguyệt theo dõi trong AWHS và phương pháp xác định chu kỳ kinh nguyệt đã được mô tả Những người tham gia đã ghi lại thời gian kinh nguyệt và ngày chảy máu, với các ngày liên quan, thông qua theo dõi chu kỳ trong ứng dụng Apple Health hoặc bất kỳ ứng dụng theo dõi chu kỳ của bên thứ ba nào mà người tham gia cho phép chia sẻ dữ liệu như là một phần của nghiên cứu này. Chúng tôi định nghĩa chảy máu là bất kỳ chảy máu nào xảy ra bên ngoài thời gian thường xuyên, và chúng tôi không bao gồm nó trong phân tích này. chúng tôi định nghĩa chu kỳ kinh nguyệt là một hoặc nhiều ngày liên tiếp với dòng chảy kinh nguyệt được theo dõi tiếp theo bởi hai hoặc nhiều ngày không có dòng chảy được theo dõi. chúng tôi xác định ngày đầu tiên của dòng chảy kinh nguyệt là ngày đầu tiên của chu kỳ, như được định nghĩa trong các nghiên cứu trước đó , Chúng tôi loại trừ các chu kỳ ngắn hơn mười ngày hoặc dài hơn 90 ngày từ phân tích vì chúng không có khả năng là chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên (22). Đối với các chu kỳ còn lại, chúng tôi loại trừ các chu kỳ không thường xuyên dài hoặc có khả năng là hiện vật do khoảng trống trong việc giữ hồ sơ (tức là bỏ qua theo dõi) sử dụng ngưỡng cụ thể của người tham gia được sửa đổi từ trước với các chi tiết nghiên cứu trong Li et al. , Phân tích chính bao gồm các chu kỳ được theo dõi lặp đi lặp lại từ đầu tháng 1 năm 2018 và trong tương lai giữa việc ghi danh và tháng 11 năm 2021, khi những người tham gia không báo cáo thủ dâm và không mang thai, cho con bú, mãn kinh hoặc sử dụng hormone. 51 51 52 53 51 54 Đối với công việc hiện tại, những người tham gia được phân loại là được tiêm chủng hoặc không được tiêm chủng như tự báo cáo trong cuộc khảo sát COVID-19 Vaccine Update (xem Bảng bổ sung). Những người tham gia khảo sát đã trả lời "Thà không trả lời" về tình trạng tiêm chủng của họ ( = 216) và những người tham gia đã chỉ ra rằng họ đã nhận được một liều của một loạt hai liều ( Các chu kỳ cá nhân cho những người tham gia được tiêm chủng được đánh giá là: (1) “pre-vaccine” nếu toàn bộ chu kỳ xảy ra trước khi tiêm chủng đầu tiên, (2) “first dose,” chu kỳ trong đó người tham gia nhận được liều tiêm chủng lute đầu tiên của loạt Pfizer-BioNTech hoặc Moderna (tức là, vắc-xin mRNA), (3) “dose thứ hai”, chu kỳ trong đó người tham gia nhận được liều thứ hai của chu kỳ mRNA đầu tiên, (4) “dose J&J,” chu kỳ trong đó người tham gia nhận được liều lute lute duy nhất của Johnson & Johnson/Janssen, hoặc (5) “post-vaccine”, với số ngày kể từ ngày tiêm chủng (từ khi liều thứ hai của loạt mRNA hoặc kể từ khi liều J&J , Những người tham gia với một chu kỳ duy nhất trong đó họ nhận được cả hai liều được loại trừ khỏi phân tích hiện tại do thực tế là những chu kỳ này không thể ngắn, theo định nghĩa, và độ dài của chúng không nhất thiết là kết quả của điều trị. 9 N N 47 48 Covariate Dữ liệu bổ sung được thu thập từ các bảng câu hỏi khảo sát thông qua ứng dụng Apple Research Các mô hình hồi quy cuối cùng bao gồm các covariates được định nghĩa a priori là những người gây nhầm lẫn tiềm năng dựa trên văn học trước đó và một biểu đồ acyclic được chỉ định [(DAG) Bảng bổ sung. ] , Chúng bao gồm tuổi tác, chủng tộc / dân tộc, chỉ số khối cơ thể (BMI), bình đẳng, và mùa. chúng tôi tính tuổi của người tham gia là năm của chu kỳ kinh nguyệt nhất định trừ năm sinh của họ. , Đối với phân tích này, chúng tôi chia chủng tộc / dân tộc thành ba loại dựa trên khả năng tự báo cáo khi đăng ký, Trắng, Không Tây Ban Nha, Tây Ban Nha (Latin hoặc Tây Ban Nha), 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, và > 50. Chúng tôi chia chủng tộc / dân tộc thành ba loại dựa trên khả năng tự báo cáo khi đăng ký, Trắng, Không Tây Ban Nha, Tây Ban Nha (Latin hoặc Tây Ban Nha), hoặc những người khác (bao gồm cả người da đen, không Tây Ban Nha (Mỹ châu Phi hoặc châu Phi), châu Á, người Mỹ bản địa hoặc Alaska, Trung Đông hoặc Bắc Phi, người Hawaii bản địa hoặc quần đảo Thái Bình Dương, nhiều hơn một chủng tộc / dân tộc, hoặc những người tham gia báo cáo rằng không có bất kỳ thể loại có sẵn nào mô tả đầy đủ họ), do số lượng người tham gia , , chúng tôi chọn bao gồm một chỉ số riêng biệt cho mỗi tháng như là một phương tiện linh hoạt để kiểm soát cho các xu hướng mùa và thời gian phổ biến cho tất cả các đối tượng. Trong khi không phải là một cách lười biếng như một số phương pháp thường được sử dụng, nó cung cấp kiểm soát nghiêm ngặt hơn về sự nhầm lẫn thời gian tiềm năng. 28 4 55 56 47 57 58 59 phân tích thống kê Để tính đến thiết kế nghiên cứu dọc, chúng tôi đã sử dụng các mô hình hồi quy tuyến tính với các hiệu ứng cố định ở cấp đối tượng để ước tính sự khác biệt covariate điều chỉnh nghiêm ngặt bên trong người tham gia và khoảng độ tin cậy 95% (95% CIs) trong chiều dài chu kỳ trung bình, được đo bằng ngày, giữa các chu kỳ tiền tiêm chủng và các chu kỳ trong đó một liều vắc-xin được tiêm và giữa các chu kỳ tiền tiêm chủng và chu kỳ sau tiêm chủng. Chúng tôi đã bao gồm ID người tham gia như là một hiệu ứng cố định trong mô hình có điều kiện để tính đến việc tập hợp dọc các biện pháp lặp đi lặp lại trong mỗi người tham gia. Hiệu ứng đối tượng cố định kiểm soát cho tất cả các yếu tố gây nhầm lẫn tiềm năng khác nhau giữa những người tham gia. Trong cách tiếp cận này, các covariates cụ thể của người tham gia không thay đổi theo thời gian không được bao gồm trong mô hình. Chiến lược này tương tự như một nghiên cứu kiểm soát trường hợp bao gồm việc phù hợp các trường hợp và kiểm soát trên các covariates nhất định. Trong phân tích hiện tại, "tương ứng" nằm trong một người tham gia và so sánh các chu kỳ tiêm chủng và sau tiêm chủng (các chu kỳ trường hợp) với chu kỳ tiêm chủng trước tiêm chủng của riêng họ ( Chúng tôi đã xác định chu kỳ dài (>38 ngày) bằng cách sử dụng các khuyến nghị từ Liên đoàn Quốc tế Phụ khoa và Phụ khoa và ước tính khả năng trải nghiệm chu kỳ kinh nguyệt dài trong các chu kỳ mà một vắc-xin được nhận và chu kỳ sau khi tiêm vắc-xin so với chu kỳ tiền tiêm vắc-xin. Để xem xét khả năng của một chu kỳ dài liên quan đến tiêm chủng, chúng tôi phù hợp với một sự hồi quy hậu cần có điều kiện điều chỉnh covariate, mà đối xử với mỗi người tham gia như một tập hợp phù hợp, và tỷ lệ tỷ lệ hiện tại (ORs) và 95% CIs. 60 60 38 Chúng tôi tiếp tục so sánh các mối liên hệ giữa tiêm chủng và thời gian chu kỳ kinh nguyệt bằng cách tính thời gian của liều vắc-xin trong chu kỳ kinh nguyệt (tức là, sớm đến giữa chu kỳ, tương ứng với giai đoạn nang, hoặc cuối chu kỳ tương ứng với giai đoạn luteal). sự khác biệt theo giai đoạn chu kỳ kinh nguyệt được xem xét bằng cách tính toán sự khác biệt trong ước tính hiệu quả (ví dụ, liều đầu tiên trong giai đoạn nang so với liều đầu tiên trong giai đoạn nang) với 95% CI liên quan; một 95% CI không chứa số không được hiểu là một sự khác biệt đáng kể giữa hai yếu tố. Là một phân tích thứ cấp, chúng tôi đã sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính đa biến với sự chặn ngẫu nhiên của người tham gia cụ thể để ước tính sự khác biệt điều chỉnh covariate và 95% CI trong độ dài chu kỳ trung bình giữa những người được tiêm chủng và những người không được tiêm chủng. Điều này được thực hiện bởi vì sự hồi phục hiệu ứng cố định không cung cấp ước tính cho các biến độc lập không thay đổi trong người tham gia (ví dụ, chủng tộc / dân tộc và bình đẳng). Ngoài ra, chúng tôi đã sử dụng các phương trình ước tính tổng quát (GEE) để phù hợp với một mô hình hồi phục hậu cần ước tính ORs và 95% CI cho mối quan hệ giữa tiêm chủng COVID-19 và khả năng có một chu kỳ dài ở những người được tiêm chủng so với những người không được tiêm chủ Trước tiên, chúng tôi giới hạn phân tích cho những người tham gia có ít nhất ba chu kỳ kinh nguyệt; đối với những người tham gia được tiêm chủng, chúng tôi yêu cầu ít nhất hai chu kỳ trước liều đầu tiên của họ và ít nhất một chu kỳ trong đó liều được quản lý hoặc sau khi tiêm chủng. Trong những người tham gia đã đóng góp ba chu kỳ hoặc nhiều hơn, chúng tôi tính toán độ dài chu kỳ kinh nguyệt trung bình trên tất cả các chu kỳ được theo dõi cho những người tham gia không tiêm chủng và trên các chu kỳ tiền tiêm chủng cho những người tham gia được tiêm chủng và sau đó giới hạn cho những người có chu kỳ trung bình là 24-38 ngày. = 830) và chu kỳ giữa các liều ( Ngoài ra, chúng tôi đã giới hạn đối với những người tham gia báo cáo rằng họ đã không được thử nghiệm dương tính đối với COVID-19 và chúng tôi đã tiến hành phân tích trường hợp hoàn chỉnh bằng cách loại bỏ các chu kỳ có giá trị thiếu cho các biến thể. Cuối cùng, xem xét một số người tham gia có thể đã báo cáo không được tiêm chủng trong cuộc khảo sát COVID-19 Vaccine Update nhưng sau đó nhận được vắc-xin, chúng tôi đã giới hạn đối với các chu kỳ được ghi lại trước khi hoàn thành cuộc khảo sát COVID-19 Vaccine Update. N N Quản lý dữ liệu, xử lý và phân tích thống kê được thực hiện trong Python 3.6 Tất cả các thử nghiệm thống kê là hai mặt.Chúng tôi trình bày khoảng độ tin cậy 95% được điều chỉnh bởi Bonferroni cho tất cả các kết quả, với = 0,05/7 (tức là, khoảng độ tin cậy 99,99%) cho phân tích chính để tính đến nhiều so sánh giữa bảy mối quan tâm chính (tức là, thời gian chu kỳ trong liều đầu tiên, liều thứ hai, liều J & J, và chu kỳ sau tiêm chủng 1-4, tất cả so với chu kỳ tiền tiêm chủng) do nguy cơ tăng của lỗi loại I. 61 α Báo cáo tóm tắt Thông tin thêm về thiết kế nghiên cứu có sẵn trong liên kết với bài viết này. Báo cáo nghiên cứu tự nhiên Dữ liệu Availability Dữ liệu tổng hợp hỗ trợ các phát hiện của nghiên cứu này có thể có sẵn theo yêu cầu của tác giả tương ứng [S.M.]. Bất kỳ yêu cầu dữ liệu nào sẽ được đánh giá và trả lời theo cách phù hợp với các chính sách nhằm bảo vệ sự bảo mật và ngôn ngữ của người tham gia trong giao thức nghiên cứu và biểu mẫu đồng ý thông báo. Code có sẵn Mã cho tất cả các phân tích thống kê đã được viết trong Python 3.6. Mã này có thể có sẵn theo yêu cầu của tác giả tương ứng [S.M.]. Bất kỳ yêu cầu cho các kịch bản Python sẽ được đánh giá và trả lời theo cách phù hợp với các chính sách nhằm bảo vệ sự riêng tư của người tham gia và ngôn ngữ trong giao thức Nghiên cứu và mẫu chấp thuận thông báo. References Edelman, A. et al. Hiệp hội giữa chu kỳ kinh nguyệt dài và bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) tiêm chủng: một Hoa Kỳ Cohort. Obstet. Gynecol. 139, 481–489 (2022). Alvergne, A., Woon, E. V. & Đàn ông, V. Tác động của tiêm chủng COVID-19 trên thời gian và dòng chảy của thời kỳ kinh nguyệt trong hai nhóm. Mặt trước. Reprod. Sức khỏe. 4 https://doi.org/10.3389/frph.2022.952976 (2022). Wang, S. et al. Một nghiên cứu tiềm năng về mối liên hệ giữa nhiễm SARS-CoV-2 và tiêm chủng COVID-19 với những thay đổi trong các đặc điểm chu kỳ kinh nguyệt thông thường. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.07.003 (2022). Alghamdi, A. N., Alotaibi, M. I., Alqahtani, A. S., Al Aboud, D. & Abdel-Moneim, A. S. BNT162b2 và ChAdOx1 tác dụng phụ sau khi tiêm chủng SARS-CoV-2 trong số những người tiêm vắc-xin Ả Rập Saudi. Front. Med. 8, 760047 (2021). Lee, K. M. N. et al. Nghiên cứu xu hướng ở những người trải qua những thay đổi chảy máu kinh nguyệt sau khi tiêm chủng SARS-CoV-2. Trogstad, L. Tăng tỷ lệ rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ từ 18 đến 30 tuổi sau khi tiêm vaccine COVID-19.* Soc. Sci. Res. Netw. https://doi.org/10.2139/ssrn.3998180 (2022). Laganà, A. S. et al. Đánh giá bất thường kinh nguyệt sau khi tiêm vắc-xin COVID-19: Kết quả của cuộc khảo sát MECOVAC. Muhaidat, N. et al. Các triệu chứng kinh nguyệt sau khi tiêm vắc-xin COVID-19: một cuộc điều tra chéo trong khu vực MENA. Int J. Sức khỏe phụ nữ 14, 395–404 (2022). Đàn ông, V. Thay đổi kinh nguyệt sau khi tiêm vắc-xin covid-19. BMJ 374, n2211 (2021). Sharp, G. C. et al. Đại dịch COVID-19 và chu kỳ kinh nguyệt: khoảng trống và cơ hội nghiên cứu. Int. J. Epidemiol. 51, 691–700 (2022). Hoa Kỳ Department of Health and Human Services (DHHS), Public Health Service (PHS), Food and Drug Administration (FDA)/Centers for Disease Control (CDC). Vaccine adverse event reporting system (VAERS) 1990-last Friday, CDC WONDER Online Database. Search terms: Symptoms: Heavy menstrual bleeding, menstruation irregular, menstrual disorder, intermenstrual bleeding, menstruation delayed, amenorrhoea, polymenorrhoea, oligomenorrhoea, menometrorrhagia, menorrhagia, metrorrhagia, menstrual cycle management. Vaccine: CIDOV-19 (accessed April 15, 2022). https://wonder.cdc.gov/controller/datarequest/D8. GOV.UK. coronavirus vaccine—weekly summary of Yellow Card reporting. GOV.UK. (accessed April 15, 2022). https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting. Forrester, C. Vấn đề thời gian sau khi tiêm vắc-xin Covid: tăng gấp mười lần trong các báo cáo đến cơ quan giám sát ma túy. The Courier (được truy cập vào ngày 15 tháng 4 năm 2022). https://www.thecourier.co.uk/fp/lifestyle/health-wellbeing/3149276/period-problems-after-covid-vaccine-tenfold-increase-in-reports/. Landman, K. Tại sao các nhà khoa học chậm như vậy để nghiên cứu vắc-xin Covid-19 và kinh nguyệt? Vox 17. Được xuất bản ngày 17 tháng 2 năm 2022 (được truy cập ngày 15 tháng 4 năm 2022) https://www.vox.com/22935125/covid-vaccine-trials-menstrual-cycle-period-changes-fertility-myths. Subbaraman, N. Covid-19 vắc-xin liên quan đến thay đổi chu kỳ kinh nguyệt. Phố Wall J. (được truy cập vào ngày 15 tháng 4 năm 2022). https://www.wsj.com/articles/covid-19-vaccines-linked-to-menstrual-cycle-changes-11643902386. Bloomberg.com. Covid vắc-xin có thể trì hoãn thời gian của phụ nữ, nghiên cứu tìm thấy. Bloomberg.com. Xuất bản Jan 7, 2022. (được truy cập Apr 15, 2022). https://www.bloomberg.com/news/articles/2022-01-07/covid-vaccines-can-delay-women-s-periods-study-finds. Brumfiel, G. Vắc-xin COVID có thể thay đổi ngắn hạn chu kỳ kinh nguyệt của bạn, nhưng bạn vẫn nên có một. NPR. Được xuất bản ngày 6 tháng 1 năm 2022 (được truy cập ngày 15 tháng 4 năm 2022). https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/01/06/1070796638/covid-vaccine-periods. CDC. COVID-19 tiêm chủng. Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh. Được xuất bản Tháng Hai 11, 2020 (được truy cập Tháng Tư 15, 2022). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/safety-of-vaccines.html. CDC. Lợi ích của việc có được vắc-xin COVID-19. Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh. Được xuất bản ngày 25 tháng 2 năm 2022 (được truy cập ngày 15 tháng 4 năm 2022). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/vaccine-benefits.html. Morris, R. S. SARS-CoV-2 tăng huyết dương tính protein từ tiêm chủng hoặc nhiễm trùng không gây vô sinh. báo cáo F & S 2, 253–255 (2021). Bowman, C. J. et al. Thiếu ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của phụ nữ và sự phát triển của con cái trước khi sinh và sau khi sinh ở chuột với BNT162b2, một loại vắc-xin dựa trên mRNA COVID-19. Reprod. Toxicol. Elmsford N. 103, 28–35 (2021). Hillson, K. et al. Tỷ lệ sinh và kết quả sinh sau khi tiêm ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Lancet Lond. Engl. 398, 1683–1684 (2021). Đàn ông, V. Vắc-xin COVID-19 có an toàn khi mang thai không? Nat. Rev. Immunol. 21, 200–201 (2021). Orvieto, R. et al. Vắc-xin mRNA SARS-CoV-2 có ảnh hưởng đến hiệu suất của bệnh nhân trong chu kỳ IVF-ET không? Reprod. Bentov, Y. et al. Chức năng nang buồng trứng không bị ảnh hưởng bởi nhiễm trùng SARS-CoV-2 hoặc tiêm chủng mRNA BNT162b2 COVID-19. Safrai M, et al. Ngừng thông tin sai lệch: Vắc-xin BNT162b2 COVID-19 không có tác động tiêu cực đến khả năng sinh sản của phụ nữ. Preprint tại medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21258079 (2021). Đàn ông, V. Tiêm chủng kinh nguyệt và covid-19. BMJ 376, o142 (2022). Mahalingaiah, S. et al. Thiết kế và phương pháp nghiên cứu sức khỏe phụ nữ của Apple: một nghiên cứu nhóm theo chiều dài kỹ thuật số. Am. J. Obstet. Gynecol. 226, 545.e1–545.e29 (2022). Chrousos, G. P., Torpy, D. J. & Gold, P. W. Tương tác giữa trục hypothalamic-hypothalamic-adrenal và hệ thống sinh sản nữ: ý nghĩa lâm sàng. Ciechanowska, M. et al. Ảnh hưởng của căng thẳng đối với sự biểu hiện của các gen thụ thể GnRH và GnRH (GnRH-R) trong vùng preoptic-hypothalamus và gen GnRH-R trong sự nổi bật của thân cây / trung bình và tuyến tụy phía trước ở ewes trong giai đoạn nang của chu kỳ estrous. Wu, M. H., Hsiao, K. Y. & Tsai, S. J. Endometriosis và các dấu hiệu viêm có thể xảy ra. Gynecol. Minim. Invasive Ther. 4, 61–67 (2015). Jarrell, J. Tầm quan trọng và tiến hóa của kinh nguyệt. Tốt nhất. Pr. Res Clin. Obstet. Gynaecol. 50, 18–26 (2018). van der Molen, R. G. et al. Máu kinh nguyệt rất giống với môi trường vi mô miễn dịch của tử cung và rõ ràng khác với máu ngoại vi. Paiva, P. et al. Xác định các gen được thể hiện khác biệt trong sự phá vỡ và sửa chữa kinh nguyệt. Park, J. W., Lagniton, P. N. P., Liu, Y. & Xu, R. H. mRNA vaccine cho COVID-19: những gì, tại sao và làm thế nào. Int. J. Biol. Sci. 17, 1446–1460 (2021). Harlow, S. D. & Ephross, S. A. Epidemiology of menstruation and its relevance to women's health. Epidemiol. Rev. 17, 265–286 (1995). Bull, J. R. et al. Đặc điểm chu kỳ kinh nguyệt thực tế của hơn 600.000 chu kỳ kinh nguyệt. Munro, M. G., Critchley, H. O. D. & Fraser, I. S., Ủy ban Rối loạn kinh nguyệt FIGO. Hai hệ thống FIGO cho các triệu chứng chảy máu tử cung bình thường và bất thường và phân loại các nguyên nhân chảy máu tử cung bất thường trong những năm sinh sản: 2018 sửa đổi. Int. J. Gynaecol. Obstet. Organ Int. Fed. Gynaecol. Obstet. 143, 393–408 (2018). Allotey, J. et al. Biểu hiện lâm sàng, yếu tố nguy cơ và kết quả của bệnh coronavirus ở mẹ và thai nhi 2019 trong thai kỳ: xem xét có hệ thống và phân tích meta. BMJ 370, m3320 (2020). Ding, T. et al. Phân tích tổn thương buồng trứng liên quan đến bệnh COVID-19 ở phụ nữ ở độ tuổi sinh sản ở Wuhan, Trung Quốc: một nghiên cứu quan sát. Khan, S. M. et al. nhiễm SARS-CoV-2 và những thay đổi sau đó trong chu kỳ kinh nguyệt trong số những người tham gia nghiên cứu Arizona CoVHORT. Li, F. et al. Ảnh hưởng của COVID-19 đối với khả năng sinh sản của phụ nữ: một đánh giá có hệ thống và giao thức phân tích siêu. BMJ Mở 11, e045524 (2021). Jing, Y. et al. Ảnh hưởng tiềm năng của COVID-19/ACE2 đối với hệ thống sinh sản nữ. Morelli, F. et al. nhiễm COVID-19 trong đường sinh sản của nam giới và phụ nữ không mang thai. Am. J. Trop. Med. Hyg. 104, 814–825 (2021). Iacobucci, G. Covid-19: Không có bằng chứng rằng vắc-xin có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, hướng dẫn mới nói. BMJ 372, n509 (2021). Girardi, G. & Bremer, A. A. Bằng chứng khoa học hỗ trợ hiệu quả và an toàn của vắc-xin coronavirus 2019 (COVID-19) ở những người có kế hoạch thụ thai hoặc đang mang thai hoặc cho con bú. Treloar, A. E., Boynton, R. E., Behn, B. G. & Brown, B. W. Sự thay đổi của chu kỳ kinh nguyệt của con người qua đời sống sinh sản. Int. J. Fertil. 12, 77–126 (1967). Sherman, B. M. & Korenman, S. G. Đặc điểm nội tiết tố của chu kỳ kinh nguyệt của con người trong suốt cuộc đời sinh sản.J. Clin. Invest. 55, 699–706 (1975). Hoa Kỳ FDA. FDA phê duyệt liều tăng cường của Pfizer-BioNTech vaccine COVID-19 cho một số quần thể. FDA. Được công bố ngày 22 tháng 9 năm 2021 (được truy cập ngày 26 tháng 4 năm 2022). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-booster-dose-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-certain-populations. CDC. COVID-19 vaccination. Centers for Disease Control and Prevention. Published April 21, 2022 (accessed April 26, 2022). . https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/stay-up-to-date.html Li, H. et al. Sự thay đổi trong độ dài chu kỳ kinh nguyệt theo tuổi tác, chủng tộc / dân tộc và chỉ số khối cơ thể trong một nhóm lớn phụ nữ kỹ thuật số ở Mỹ. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.09.30.22280382 (2022). Harlow, S. D., Lin, X. & Ho, M. J. Phân tích dữ liệu nhật ký kinh nguyệt trong suốt thời gian sinh sản áp dụng của phương pháp mô hình hai bên và tầm quan trọng của sự khác biệt trong phụ nữ. Belsey, E. M. & Farley, T. M. Phân tích mô hình chảy máu kinh nguyệt: một đánh giá. Li, K. et al. Đặc trưng sự thay đổi sinh lý và triệu chứng trong chu kỳ kinh nguyệt bằng cách sử dụng dữ liệu sức khỏe di động tự theo dõi. Pearl, J. Causality: Mô hình, lý luận và kết luận (Cambridge University Press, 2000). Hernán, M. A. & Robins, J. M. Causal Inference: What If (The Book) https://www.hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book/ (Chapman & Hall/CRC, 2020). Fraser, I., Critchley, H., Broder, M. & Munro, M. Các khuyến nghị của FIGO về thuật ngữ và định nghĩa cho chảy máu tử cung bình thường và bất thường. Jukic, A. M. Z., Wilcox, A. J., McConnaughey, D. R., Weinberg, C. R. & Steiner, A. Z. 25-Hydroxyvitamin D và chu kỳ kinh nguyệt dài trong một nghiên cứu nhóm tương lai. Epidemiol. Camb. Mass 29, 388–396 (2018). Danilenko, K. V., Sergeeva, O. Y. & Verevkin, E. G. Chu kỳ kinh nguyệt bị ảnh hưởng bởi ánh nắng mặt trời. Gynecol. Endocrinol. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol. 27, 711-716 (2011). Fitzmaurice, G. M., Laird, N. M. & Ware, J. H. Phân tích chiều dài ứng dụng. edn. 2nd (Wiley, 2011, truy cập ngày 4 tháng 8 năm 2022). https://www.wiley.com/en-us/Applied+Longitudinal+Analysis%2C+2nd+Edition-p-9780470380277. Python Software Foundation. Tài liệu Python 3.6 (được truy cập vào ngày 15 tháng 4 năm 2022). https://docs.python.org/3.6/. Công nhận Nhóm AWHS muốn cảm ơn những người tham gia đã đăng ký nghiên cứu và đóng góp cho sự tiến bộ của nghiên cứu sức khỏe phụ nữ. Chúng tôi muốn thừa nhận Alexis de Figueiredo Veiga, MS, Nicola Gallagher, MS, và Ariel L Scalise, MPH vì công việc của họ trong việc hỗ trợ nghiên cứu như là một phần của đội ngũ nhân viên nghiên cứu Harvard. Nghiên cứu này đã nhận được tài trợ từ Apple Inc. Người tài trợ không có vai trò trong việc phân tích và giải thích dữ liệu. Nghiên cứu này cũng được hỗ trợ một phần bởi Chương trình Nghiên cứu Intramural của Viện Y tế Quốc gia, Viện Khoa học Y tế Môi trường Quốc gia. Bài viết này có sẵn trong tự nhiên theo giấy phép CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International). Bài viết này có sẵn trong tự nhiên theo giấy phép CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International).