COVID-19 vakcīnas, kas saistītas ar nelielām, īslaicīgām izmaiņām menstruālā cikla garumā

Autori : Elizabeth A. Gibson Huichu Li Victoria Fruh Malaika Gabra Gowtham Asokan Anne Marie Z. Jukic Donna D. Baird Christine L. Curry Tyler Fischer-Colbrie Jukka-Pekka Onnela Michelle A. Williams Russ Hauser Brent A. Coull Shruthi Mahalingaiah Autori : Elizabete A. Gibsone Lielais Li Viktorijas sieva Malaika Gabra Mārtiņš Asokan Anna Marija Z. Džukiča Donna D. Bārda Kristīne L. Kerija Tīrnieks Fischer-Colbrie Jukka-Pekka Onnela Mišela A. Viljamsa Krievija Hauser Brents A. Kūls Shruthi Mahalingaja Abstraktā COVID-19 vakcinācijas ciklā cietušajiem pacientiem, kuri saņēmuši CIID vakcinācijas ciklus, var būt saistīti ar menstruālā cikla ilguma izmaiņām pēc vakcinācijas. Mēs aprēķinājām, ka vakcinācijas cikla vidējā ilguma (MCL) izmaiņas, kas tika mērītas dienās, starp vakcinācijas cikliem, vakcinācijas cikliem, 95% vakcinācijas cikliem un pēc vakcinācijas cikliem, var būt saistītas ar izmaiņām menstruālā cikla garumā pēc vakcinācijas. Mēs aprēķinājām, ka vakcinācijas cikla vidējā ilguma (MCL) izmaiņas, kas tika mērītas dienās, starp vakcinācijas cikliem, un 95% vakcinācijas cikliem, kas bija saistīti ar vakcinā Ievads Lai gan pētījumi par COVID-19 vakcīnu un menstruāciju īpašībām ir ierobežoti, esošie pētījumi ir ziņojuši par pagaidu menstruālā cikla ilguma palielināšanos. , , Palielināta menstruālā asiņošana , Ilgāks mēneša ilgums Menstruāciju neregulāras parādības , asiņošana cilvēkiem, kuri iepriekš ir bijuši menstruāciju laikā; Kopumā šīs izmaiņas tika uzskatītas par īstermiņa izmaiņām, bet ir sniegti tikai daži sekojoši dati.Šie ziņojumi liecina, ka pēc vakcinācijas ar COVID-19 var rasties īslaicīgas menstruālo ciklu izmaiņas. , . 1 2 3 4 5 6 7 8 5 9 10 Lai gan ASV vakcīnu nelabvēlīgo notikumu ziņošanas sistēma (VAERS) aktīvi neapkopo informāciju par menstruālajiem cikliem, līdz 2022. gada aprīlim vairāk nekā 11 000 cilvēku paši ziņoja sistēmai par menstruāciju saistītu problēmu pēc COVID-19 vakcinācijas. Tāpat Apvienotās Karalistes Zāļu un veselības aprūpes produktu regulatīvās aģentūras (MHRA) dzeltenās kartes uzraudzības shēma pēc COVID-19 vakcīnas saņēma vairāk nekā 50 000 ziņojumu par menstruāciju traucējumiem, tostarp smagākiem nekā parasti periodiem, aizkavētiem periodiem un negaidītu asiņošanu. Šis anekdotiskais pierādījums liecina par iespējamām īslaicīgām izmaiņām menstruālajos ciklos pēc COVID-19 vakcinācijas. , Indivīdi ziņo par šīm menstruālajām izmaiņām saviem ārstiem un publicē par tām sociālajos medijos , Dažādi ziņu avoti publicēja anekdotiskos ziņojumus , , . 11 12 9 10 13 14 15 16 17 COVID-19 vakcinācija tiek uzskatīta par drošu , un nav pierādījumu, ka tas ietekmē auglību laboratorijas modeļos , Klīniskie pētījumi , vai novērošanas pētījumi , , Tomēr imūnsistēmas reakcija vai saistītais stress var saistīt vakcīnu ar noteiktām pagaidu menstruālajām izmaiņām. Uzlabota izpratne par šīm asociācijām, piemēram, vai tā pastāv un iespējamo izmaiņu apjoms un noturība, palīdzēs klīnikām konsultēt pacientus par vakcināciju. . 18 19 20 21 22 23 24 25 26 9 27 Šeit mēs novērtējam saikni starp COVID-19 vakcināciju un menstruālā cikla ilgumu laika gaitā Apple Sieviešu veselības pētījumā (AWHS), garuma digitālo kohortu cilvēkiem ASV ar manuāli ierakstītiem menstruālajiem cikliem. Mēs salīdzinām pirms vakcinācijas cikla garumu ar tiem, kuros tika ievadīta vakcīnas deva, un cikliem pēc vakcinācijas. 28 Rezultāti Sākotnēji tika identificēti 257,838 menstruālo ciklu no 15,001 dalībnieka, kurš pabeidza COVID-19 vakcīnas atjaunināšanas aptauju un izsekoja vismaz vienam ciklam, neatkarīgi no vakcinācijas statusa vai laika. Dalībnieki reģistrēja vidēji 13 ciklus [vidējais = 10; starpkvartila diapazons (IQR): 4–22 (Papildu attēls. Papildu piezīme Pētījuma rezultāti liecina, ka aptuveni 85% pacientu ir vakcinēti pret gripas vīrusiem, bet 5% pacientu nav vakcinēti pret gripu ( = 4625), 37% saņēma Moderna ( = 3129), un 8% saņēma J&J ( = 676). par cikliem, kuros tika saņemta deva, 3410 dalībnieki saņēma devu 1 (2.7% no visiem cikliem), 3454 saņēma devu 2 (2.7%), un 337 saņēma J & J devu (0,3%). tika identificēti kopumā 7490 garie cikli, ieskaitot 6% no visiem cikliem. = 2526 (30%) vakcinēti > 40 gadu vecumā, = 242 (21%) nav vakcinēti > 40 gadu vecumā), lai iegūtu koledžas vai maģistra grādu [ = 5614 (66%) vakcinēti = 284 (24%) nav vakcinēti, lai būtu precējušies [ = 3999 (47%) vakcinēti = 433 (37%) nav vakcinēti un ir nulliparous [ = 5101 (60%) vakcinēti = 512 (44%) nav vakcinēti (Tabula Papildu galdiņš BMI un rases / etniskās piederības sadalījums bija līdzīgs vakcinēto un ne vakcinēto dalībnieku vidū. 1 2 1 N N N N N N N N N N N 1 1 Menstruālā cikla ilguma izmaiņas Izmantojot covariātu pielāgotu nosacīto lineāro regresiju, mēs atklājām, ka menstruālā cikla laikā, kad dalībnieki saņēma vakcīnu, vidēji bija garāki nekā viņu pirms vakcinācijas cikli (tabula). COVID-19 vakcinācija vakcinēto dalībnieku vidū bija saistīta ar nelielu ciklu garuma palielināšanos, kad dalībnieki saņēma pirmo devu (0,50 dienas, 95% CI: 0,22, 0,78) un ciklus, kad dalībnieki saņēma otro devu (0,39 dienas, 95% CI: 0,11, 0,67) no mRNA vakcīnas salīdzinājumā ar pirms vakcinācijas cikliem. Cikli, kuros tika ievadīta viena J&J deva, vidēji bija 1,26 dienas ilgāki (95% CI: 0,45, 2,07) nekā pirms vakcinācijas cikliem. Pēc vakcinācijas cikli atgriezās vidējā pirms vakcinācijas ilgumā, ar 0,14 dienām (95% CI: 0,13, 0,40) pirmajā cikla laikā pēc vakcinācijas, 0,13 dienām (95% CI: 14, 2 Nosacījuma loģistikas regresijas modelis par garā cikla varbūtību liecina, ka salīdzinājumā ar pirmsvakcinācijas cikliem dalībniekiem bija lielāka varbūtība piedzīvot garu ciklu cikla laikā, kurā viņi saņēma J&J vakcīnu [OR = 2,16, 95% CI: 1,16, 4.03 (Tabula). un papildu figūras. Nav pierādījumu par ilgstoša cikla palielināšanos ciklos, kuros dalībnieki saņēma pirmo devu (OR = 1,13, 95% CI: 0,87, 1,48) vai otro devu (OR = 1,08, 95% CI: 0,83, 1,43) no mRNA vakcīnām. Tāpat nebija pierādījumu par ilgstošu ciklu palielināšanos pirmajā ciklā (OR = 0,94, 95% CI: 0,73, 1,21) vai otrajā ciklā (OR = 0,95, 95% CI: 0,74, 1,22) pēc vakcinācijas, neatkarīgi no vakcīnas veida. Trešajā un ceturtajā pēc vakcinācijas ciklā ilgstoša cikla izredzes samazinājās, ar OR = 0,76 (95% CI: 0,59, 0,99) trešajā ciklā un OR = 0,71 (95% CI: 0,55, 2 3 Menstruālā cikla fāzes izmaiņas Saikne starp vakcīnas devu un vidējo cikla ilgumu bija atkarīga no devas saņemšanas fāzes (tabula). Salīdzinot ar pirmsvakcinācijas cikliem, folikulu fāzes vakcinācija ar mRNA vakcīnu bija saistīta ar vidējā cikla ilguma palielināšanos pirmās devas ciklos (0,97 dienas, 95% CI: 0,53, 1.42) vai otrās devas ciklos (1.43 dienas, 95% CI: 1,06, 1.80). Par J&J devu folikulu fāzes vakcinācija bija saistīta ar 2.27 (95% CI: 1,04, 3.50) dienas cikla ilguma palielināšanos. Tomēr nebija pierādījumu par vidējā cikla ilguma palielināšanos ciklos, kuros pirmā mRNA vakcīnas deva (0,21 dienas, 95% CI: 0,14, 0.57) vai J&J vakcīnas deva (0,39 dienas, 95% CI: 0,75, 1.53) tika ievadīta luteālā fā 3 Covariate-pielāgotā jaukto efektu modelī mēs neesam atraduši pierādījumus par atšķirību starp vidējo menstruālā cikla ilgumu vakcinētiem un ne vakcinētiem dalībniekiem (0,24 dienas, 95% CI: -0,34, 0,82). GEE, ilgstoša cikla varbūtība bija nedaudz lielāka ne vakcinētiem dalībniekiem nekā vakcinētiem (OR = 1,20, 95% CI: 1,00, 1,44). Regresijas koeficienti vakcīnas devām bija līdzīgi, bet lielāki, nekā tie no nosacītas regresijas modeļiem (Papildu tabulas) un Tātad ) 2 3 Jutīguma analīze Piecdesmit astoņi procenti dalībnieku tika iekļauti jutīguma analīzē, kas bija ierobežota ar tiem, kuriem bija trīs vai vairāki izsekojamie cikli. Kamēr 82% dalībnieku bija trīs vai vairāki izsekojamie cikli, tikai 53% vakcinēto dalībnieku bija divi vai vairāki izsekojamie cikli pirms vakcinācijas un vismaz viens izsekojamie cikli, kuros vakcīna tika ievadīta vai pēc vakcinācijas. Trīs procentiem ciklu trūka vērtību un tie tika izlaisti pilnā gadījuma analīzē. Deviņdesmit septiņi procenti ciklu tika izsekoti pirms COVID-19 vakcīnas atjaunināšanas aptaujas pabeigšanas, un 93% dalībnieku, kuriem bija trīs vai vairāki izsekojamie cikli, bija vidējais cik – Kad tika iekļauti dalībnieki, kuri saņēma divas devas vienā menstruālā cikla laikā, šie cikli bija vidēji 4,96 dienas (95% CI: 4,42, 5,50) ilgāk nekā pirms vakcinācijas cikliem, un cikli starp devām bija vidēji 1,94 dienas īsāki (95% CI: -2,65, -1,23) nekā pirms vakcinācijas cikliem (Papildu tabula). Ja analizēšanā tika iekļauta aprēķinātā vakcinācijas cikla fāze, divu devu cikli, kuros pirmā deva tika saņemta agrīnā cikla vidū, kas aptuveni atbilst folikulu fāzei, bija līdzīgi garš, vidēji, salīdzinot ar pirms vakcinācijas cikliem (Papildu tabula). Tātad ) 4 6 7 8 Diskusija Šajā lielajā potenciālajā dalībnieku kohortā ASV mēs pārbaudījām atšķirības menstruālā cikla garumā attiecībā uz ievadītā COVID-19 vakcīnas veidu un ievadīšanas laiku. Mūsu rezultāti liecina par nelielu, nepārtrauktu pieaugumu vidējā menstruālā cikla garumā, kurā tika ievadīta vakcīna. Turklāt J&J vakcīna bija saistīta ar ievērojamu klīniski ilga (>38 dienu) cikla varbūtības palielināšanos; tomēr šis pieaugums laika gaitā nepalielinājās. Mēs atklājām pierādījumus, ka vakcinācija palielināja cikla garumu aptuveni 1–2 ciklus pēc vakcinācijas. Pēc tam cikli atgriezās savā pirms vakcinācijas vidējā līmenī. Mēs redzējām, ka devas, kas Iepriekšējie pētījumi liecina par palielinātu cikla ilgumu , kā arī menstruālā cikla traucējumi saistībā ar COVID-19 vakcināciju , , , Pašreizējais darbs ir saskaņots ar rezultātiem no Edelman et al. un Alvergne et al., kas parādīja nelielu garuma pieaugumu ciklu laikā, kad notika vakcinācija , Mēs paplašinājām šo darbu, lai novērtētu vakcīnas laiku un menstruālā cikla ilgumu, un atklājām, ka visu vakcīnu folikulu deva ir saistīta ar garākiem cikliem, savukārt otrā mRNA vakcīnas deva luteālā fāzē bija saistīta ar nedaudz īsākiem cikliem. 1 4 6 7 8 1 2 Iespējamie mehānismi, kas ietekmē menstruālā cikla ilguma izmaiņas, var ietvert iekaisumu, ko izraisa imūnsistēmas reakcija uz vakcināciju.Šī imūnsistēmas reakcija var ietekmēt (a) signalizāciju starp hipotalāmu, hipofīzi un olnīcu (HPO), kā rezultātā (i) folikulu uzņemšanas pagarināšanās un tādējādi menstruālā cikla ilguma pagarināšanās. , vai (ii) aizkavē endometrija apvalka augšanu , un (b) endometrija stabilitāte luteālā fāzē, izraisot cikla ilguma samazināšanos , . 29 30 31 32 Menstruāciju sākumu raksturo endometrija sabrukums un apoptoze. Imūnās šūnas, kas iegūtas no menstruālā asinīm, demonstrē iekaisuma marķieru (piemēram, interferona (IFN)-gammas, granzīma B un perforīna) ražošanu. , un gēni, kas saistīti ar iekaisuma procesiem (piemēram, lipopolisaharīdu saistītais proteīns, SERPINB3, SERPINB4, IL17C un SPINK1) ir regulēti. mRNA vakcīnas var potenciāli izraisīt iedzimtu imūnsvaru, aktivizējot iekaisuma veicinošus citokīnus, I tipa IFN un iekaisuma veicinošus gēnus. Šādā veidā Pfizer-BioNTech un Moderna vakcīnas var traucēt menstruālo ciklu, veicinot vietējo un sistēmisko iekaisumu. 33 34 35 Individuālais cikla ilgums atšķiras dabiski , , un Starptautiskā ginekoloģijas un dzemdību federācija klasificē atšķirību mazāk nekā 8 dienas starp indivīda īsāko un garāko ciklu kā normālu Izmaiņu apjoms, ko mēs redzam mūsu datiem pēc vakcinācijas, ir labi šajā dabiskajā mainīgumā. , , , , , , lai gan nesenie konstatējumi no medmāsu veselības pētījuma 3 neatrada saistību starp COVID-19 infekciju un izmaiņām parastā menstruālā cikla īpašībās Pētījumi nav atklājuši pierādījumus, ka COVID-19 vakcinācija nelabvēlīgi ietekmē auglības rezultātus , , , , , , COVID-19 vakcinācija tiek plaši uzskatīta par drošu cilvēkiem, kuri menstruē. , Un šis darbs atbalsta šo secinājumu. 36 37 38 39 40 41 42 43 44 3 20 21 22 23 24 25 26 45 46 Šajā pētījumā ir vairākas stiprās puses. Pirmkārt, liels parauga izmērs (128,094 menstruālo ciklu no 9652 dalībniekiem), kas ļāva pietiekamu statistisko jaudu, lai atklātu nelielas atšķirības, kas izmērītas daļās no dienām. Turklāt AWHS ietver daudzveidīgu iedzīvotāju skaitu plašā demogrāfisko raksturlielumu klāstā (piemēram, vecums, rase / etniskā piederība, izglītība, BMI kategorija). Turklāt AWHS nav ierobežots ar konkrēta cikla izsekošanas lietojumprogrammas lietotājiem, kas var vērsties pret noteiktām demogrāfiskajām grupām; tā vietā cikla izsekošana var notikt tieši ar Veselības lietojumprogrammas starpniecību vai ar dažādu trešo pušu lietojumprogrammu starpniec Mūsu konstatējumi, kas nosaka šo cikla ilgumu, būtu jāinterpretē, ņemot vērā vairākus ierobežojumus. Pirmkārt, jo mūsu analīze uzskatīja par vidējo cikla ilgumu populācijā, tā nevar atšķirt apakšpopulācijas, piemēram, dalībniekus ar iepriekš esošiem apstākļiem, kuri var būt piedzīvojuši vairāk ekstremālas izmaiņas cikla garumā. Otrkārt, mēs paļāvāmies uz pašnovērtējumu par menstruāciju raksturlielumiem, COVID-19 vakcinācijas detaļām un, iespējams, kovariātiem. Līdz ar to aprēķinātās menstruālā cikla ilguma novērtējuma precizitāti var ietekmēt lietotāju novērošanas uzvedība, par kuru mums ir ierobežota informācija. Tomēr nosacījumu modeļu izmantošana mūsu primārajām analīzēm, kas , Tomēr, tā kā mūsu ciklā var tikt konstatēta tāda ilgstoša attiecība starp šo vienīgo ciklā esošo pozitīvo faktoru, ka mēs esam iekļāvuši iPhone lietotājus ASV, mūsu rezultāti var nebūt vispārināmi visiem ASV indivīdiem, kuri menstruē vai citām populācijām. Turklāt, ņemot vērā pieejamos datus, mēs neesam iekļāvuši dalībniekus ar divām vakcīnas devām, kas piedalījās vienā ciklā mūsu galvenajās analīzēs, un mēs neesam ziņojuši par cikliem starp devām. Testēšanas jutīguma analīzē, cikli, kuros divas devas tika saņemtas, parādījās tuvāk piecām dienām ilgāk nekā pirms vakcinācijas cikliem. Tāpat cikli, kuros divas vakcīnas tika ievadītas vienā ciklā 47 48 Pašreizējā pētījumā mēs novērtējām saikni starp COVID-19 vakcināciju un menstruālā cikla ilgumu ciklos, kuros notika vakcinācija, un turpmākajos ciklos. Vakcinācija bija saistīta ar ļoti mazu cikla ilguma palielināšanos, kas bija labi pētījuma populācijas dabiskās mainīguma robežās. Šīs izmaiņas parādījās, pateicoties devām, kas saņemtas cikla folikulu fāzē. Palielinājuma lielums samazinājās katrā ciklā pēc vakcinācijas, un laika gaitā nebija saistības ar cikla ilgumu. Šī izmaiņa šķiet neliela un īslaicīga un nedrīkst atturēt indivīdus no vakcinēšanas. Metodes Dizaina un iedzīvotāju izpēte AWHS ir potenciāla digitālā dalībnieku kohorta ASV. pieņemšana darbā sākās 2019. gada novembrī un pašlaik notiek. 2022. gada 31. janvārī tika pieņemts lēmums par to, ka dalībniekiem ir jābūt piešķirtām sievietēm dzimšanas brīdī, vismaz vienu reizi ir bijušas menstruācijas, dzīvo ASV, ir vismaz 18 gadus veci (vismaz 19 gadus veci Alabamā un Nebraskā un vismaz 21 gadu veci Puertoriko), spēj sazināties rakstiski un runājoši angļu valodā, ir iPhone ar saderīgu iOS versiju, lejupielādē Apple Research lietotni, ir vienīgais iPhone un iCloud konta lietotājs un sniedz rakstisku informētu piekrišanu dalībai. 28 Sīkāka informācija par pētījuma dizainu, dalībnieku pieņemšanu darbā un datu vākšanu ir aprakstīta iepriekš Pēc reģistrācijas dalībnieki katru mēnesi tika aptaujāti par savu menstruālo veselību. COVID-19 vakcīnas atjaunināšanas aptauja mudināja dalībniekus reģistrēt savu vakcinācijas statusu un, ja nepieciešams, atbildēt uz jautājumiem par savu vakcīnu.Šai analīzei mēs iekļāva atbilstīgus AWHS dalībniekus, kuri pabeidza COVID-19 vakcīnas atjaunināšanas aptauju un izsekoja vismaz vienam menstruālajam ciklam. 28 COVID-19 vakcīnas atjaunināšanas apsekojums un cikla izsekošana COVID-19 vakcīnas atjaunināšanas aptauja pirmo reizi tika sniegta dalībniekiem 2021. gada septembrī. Šis apsekojums tika pārdalīts ceturkšņi vai līdz brīdim, kad dalībnieki to pabeidza. Tas jautāja, vai dalībnieki saņēma COVID-19 vakcīnu, un viņi varēja atbildēt “Jā”, “Nē” vai “Vēlētos neatbildēt.” Dalībnieki, kuri atbildēja “Jā” saņēma sekojošus jautājumus, lai noskaidrotu pirmās un otrās (ja piemērojams) vakcīnas parauga datumu, pirmās un otrās (ja piemērojams) vakcīnas veidu (piemēram, vakcinācijas datumus, kas reģistrēti pirms 2020. gada decembra (kad vakcīnas pirmo reizi kļuva pieejamas) vai pēc februāra (kad tika veikta šī Tāpēc jautājumi par saņemto vakcīnu skaitu tika saskaņoti ar CDC vakcinācijas primārās sērijas klasifikāciju. . 49 50 Aprakstītas novērotā menstruālā cikla iezīmes AWHS un menstruālā cikla identifikācijas metodes Dalībnieki reģistrēja menstruācijas (menstruālā plūsma) un asiņošanas dienas ar saistītiem datumiem, izmantojot cikla izsekošanu Apple Health lietojumprogrammā vai jebkurā trešās puses cikla izsekošanas lietojumprogrammā, kurā dalībnieks atļāva kopīgot datus kā daļu no šī pētījuma. Mēs definējām menstruālo ciklu kā vienu vai vairākas dienas pēc kārtas ar izsekotu menstruālo plūsmu, kam seko divas vai vairākas dienas bez izsekotas plūsmas. , Mēs izslēdzam ciklus, kas ir īsāki par desmit dienām vai ilgāki par 90 dienām no analīzes, jo tie bija maz ticami dabiski menstruālie cikli (22). , . The primary analysis included cycles tracked retrospectively as early as January 2018, and prospectively between enrollment and November 2021 when participants had not reported a hysterectomy and were not pregnant, lactating, menopausal, or using hormones. 51 51 52 53 51 54 Attiecībā uz pašreizējo darbu dalībnieki tika klasificēti kā vakcinēti vai nav vakcinēti kā paši ziņoti COVID-19 vakcīnas atjaunināšanas aptaujā (skatīt Papildu tabulu). No dalībniekiem, kuri atbildēja “Vēlētos neatbildēt” par savu vakcinācijas statusu ( = 216) un dalībnieki, kuri norādīja, ka viņi ir saņēmuši vienu devu divu devu sērijas ( Individuālie cikli vakcinētiem dalībniekiem tika marķēti kā: (1) “pre-vakcinācija” dienā, ja viss cikls notika pirms pirmā cikla, (2) “pirmā deva”, cikls, kurā dalībnieks saņēma pirmo luteīnu vakcīnas devu no Pfizer-BioNTech vai Moderna sērijas (t.i., mRNA vakcīnas dienas), (3) “otra deva”, cikls, kurā dalībnieks saņēma otro devu no pirmā cikla mRNA sērijas, (4) “J&J deva”, cikls, kurā dalībnieks saņēma vienu luteīnu vakcīnas devu no Pfizer-BioNTech vai Moderna sērijas, vai (5) “post-vakcinācija”, ar ciklu dienu skaitu kopš vakcinācijas beigām (kopš otrā deva no mRNA , Dalībnieki ar vienu ciklu, kurā viņi saņēma abas devas, tika izslēgti no pašreizējās analīzes, jo šie cikli nevarēja būt īsi, pēc definīcijas, un to ilgums ne vienmēr bija ārstēšanas rezultāts. 9 N N 47 48 Covariāti Papildu dati tika savākti no aptaujas anketām, izmantojot Apple Research lietotni Galīgie regresijas modeļi ietvēra covariātus, kas a priori tika definēti kā potenciālie sajaucēji, pamatojoties uz iepriekšējo literatūru un virzītu aciklisko grafiku [(DAG) Papildu attēls. ] , Tie ietver vecumu, rasu / etnisko piederību, ķermeņa masas indeksu (BMI), paritāti un sezonu. Mēs aprēķinājām dalībnieku vecumu kā noteikta menstruālā cikla gadu, atskaitot viņu dzimšanas gadu. , , mēs kopīgi kategorizējām vecumu kā 50. Šai analīzei mēs sadalījām rasu/etniskumu trijās kategorijās, pamatojoties uz pašreģistrācijas potenciālu, baltu, nehispāņu, hispāņu (latīņu vai spāņu), vai citu [ieskaitot melnu, nehispāņu (afroamerikāņu vai afroamerikāņu), Āzijas, amerikāņu indiāņu vai Alaska dzimto, Tuvajos Austrumos vai Ziemeļāfrikāņu, vietējo Havaju vai Klusā okeāna salu, vairāk nekā vienu rasu/etniskumu, vai dalībnieku, kuri ziņoja, ka neviena no pieejamajām , , mēs izvēlamies iekļaut atsevišķu rādītāju katram mēnesim kā elastīgu līdzekli sezonas un laika tendenču kontrolēšanai, kas ir kopīgas visām tēmām. Lai gan tas nav tik sirsnīgs kā dažas parasti izmantojamās metodes, tas nodrošina stingrāku kontroli pār iespējamo laika neskaidrību. 28 4 55 56 47 57 58 59 Statistiskā analīze Lai ņemtu vērā pētījuma garuma dizainu, mēs izmantojām lineāros regresijas modeļus ar subjekta līmeņa fiksētiem efektiem, lai novērtētu covariātu pielāgoto stingri iesaistīto atšķirību un 95% uzticamības intervālus (95% CIs) vidējā cikla garumā, kas mērīts dienās, starp pirms vakcinācijas cikliem un cikliem, kuros vakcīnas deva tika ievadīta, un starp pirms vakcinācijas cikliem un pēc vakcinācijas cikliem. Mēs iekļāvām dalībnieka ID kā fiksētu efektu nosacītajā modelī, lai ņemtu vērā katra dalībnieka atkārtoto mērījumu garumu. Fiksētā subjekta efekts kontrolē visus potenciālos sajaucējus, kas atšķiras starp dalībniekiem. Šajā pieejā dalībnieka specifiskie kovariāti, kas laika gaitā nemainās, nav iekļauti modelī. Šī stratēģija ir līdzīga gadījumu kontroles pētījumam, kas ietver gadījumu un kontroles atbilstību konkrētiem kovariātiem. Pašreizējā analīzē “atbilstība” ir dalībnieka iekšienē un salīdzina vakcinētos un pēc vakcinācijas ciklus (lietu ciklus) ar saviem pirmsvakcinācijas cikliem (kontroles cikliem) Mēs definējām garus (> 38 dienas) ciklus, izmantojot Starptautiskās ginekoloģijas un dzemdību federācijas ieteikumus un novērtējām ilgstoša menstruālā cikla iespējamību ciklos, kuros tika saņemta vakcīna, un pēc vakcinācijas ciklos salīdzinājumā ar pirmsvakcinācijas cikliem. Lai ņemtu vērā ilgstoša cikla iespējamību attiecībā uz vakcināciju, mēs pielāgojam covariātu pielāgotu nosacīto loģistikas regresiju, kurā katrs dalībnieks tiek apstrādāts kā pielāgots komplekts, un klātesošie izredžu attiecības (ORs) un 95% CIs. 60 60 38 Turpinājumā mēs salīdzinājām vakcinācijas un menstruālā cikla ilguma saistības, aprēķinot vakcīnas devas laiku menstruālā cikla laikā (t.i., agrā cikla vidū, kas atbilst folikulu fāzei, vai vēlu ciklu, kas atbilst luteālajai fāzei). Kā sekundāro analīzi, mēs izmantojām multivariantu lineāro jaukto efektu modeļus ar izlases dalībnieka specifiskām intercepcijām, lai novērtētu kovariātu pielāgoto atšķirību un 95% CI vidējā cikla garumā starp vakcinētiem un ne vakcinētiem dalībniekiem. Tas tika darīts tāpēc, ka fiksēto efektu regresijas nesniedz aplēses par neatkarīgiem mainīgajiem, kas neatšķiras dalībnieka iekšienē (piemēram, rase / etniskā piederība un paritāte). Turklāt mēs izmantojām ģeneralizētas aplēses vienādības (GEE), lai atbilstu loģistikas regresijas modelim, kas novērtēja ORs un 95% CI attiecībā uz asociāciju starp COVID-19 vakcināciju un iespējamību vakcinētiem dalīb Pirmkārt, mēs ierobežojām analīzi līdz dalībniekiem, kuriem bija vismaz trīs menstruālā cikla; vakcinētajiem dalībniekiem mēs prasījām vismaz divus ciklus pirms pirmās devas un vismaz vienu ciklu, kurā deva tika ievadīta vai pēc vakcinācijas. Dalībnieku vidū, kuri deva trīs vai vairāk ciklus, mēs aprēķinājām vidējo menstruālā cikla ilgumu visās izsekotās ciklos nevakcinētajiem dalībniekiem un pirms vakcinācijas ciklos vakcinētajiem dalībniekiem, un pēc tam ierobežojām tos ar vidējo cikla ilgumu no 24 līdz 38 dienām. = 830) un cikli starp devām ( Turklāt mēs ierobežojām tos dalībniekus, kuri ziņoja, ka viņi nebija pozitīvi pārbaudīti pret COVID-19, un mēs veica pilnīgu gadījumu analīzi, noņemot ciklus ar trūkstošām vērtībām covariātiem. N N Datu pārvaldība, apstrāde un statistikas analīze tika veikta Python 3.6 Visas statistikas pārbaudes bija divpusējas.Mēs piedāvājam Bonferroni pielāgotus 95% ticamības intervālus visiem rezultātiem, ar = 0,05/7 (t.i., 99,99% uzticamības intervāli) galvenajai analīzei, lai atspoguļotu vairākus salīdzinājumus starp septiņām galvenajām ieinteresētajām asociācijām (t.i., cikla ilgums pirmās devas laikā, otrā deva, J&J deva un pēc vakcinācijas cikli 1–4, visi salīdzinājumā ar pirms vakcinācijas cikliem), jo palielinās I tipa kļūdas risks. 61 α Ziņošanas kopsavilkums Sīkāka informācija par pētniecības projektu pieejama Saistīts ar šo rakstu. Dabas pētījumu kopsavilkums Datu pieejamība Apkopotie dati, kas atbalsta šī pētījuma konstatējumus, var būt pieejami pēc attiecīgā autora pieprasījuma [S.M.]. Jebkurš pieprasījums pēc datiem tiks novērtēts un atbildēts veidā, kas atbilst politikām, kas paredzētas, lai aizsargātu dalībnieku konfidencialitāti un valodu pētījuma protokolā un informētās piekrišanas veidlapā. Koda pieejamība Kods visām statistikas analīzēm tika uzrakstīts Python 3.6. Šis kods var būt pieejams pēc attiecīgā autora pieprasījuma [S.M.]. Jebkurš pieprasījums par Python skriptiem tiks novērtēts un atbildēts tādā veidā, kas atbilst politikām, kas paredzētas, lai aizsargātu dalībnieku konfidencialitāti un valodu Pētījuma protokolā un informētās piekrišanas veidlapā. References Edelman, A. et al. Saistība starp menstruālā cikla ilgumu un koronavīrusa slimību 2019 (COVID-19) vakcināciju: ASV kohorts. Alvergne, A., Woon, E. V. & Male, V. COVID-19 vakcinācijas ietekme uz menstruāciju laiku un plūsmu divās kohortās. Priekšā. Reprod. Veselība. 4 https://doi.org/10.3389/frph.2022.952976 (2022). Wang, S. et al. Prospektīvs pētījums par saikni starp SARS-CoV-2 infekciju un COVID-19 vakcināciju ar izmaiņām parastā menstruālā cikla raksturlielumos. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.07.003 (2022). Alghamdi, A. N., Alotaibi, M. I., Alqahtani, A. S., Al Aboud, D. & Abdel-Moneim, A. S. BNT162b2 un ChAdOx1 SARS-CoV-2 blakusparādības pēc vakcinācijas starp Saūda vakcinētājiem. Front. Med. 8, 760047 (2021). Lee, K. M. N. et al. Izmeklēšana tendences tiem, kas piedzīvo menstruālo asiņošanu izmaiņas pēc SARS-CoV-2 vakcinācijas. Sci. Adv. 8, eabm7201 (2022). Trogstad, L. Palielināts menstruālo traucējumu biežums sievietēm vecumā no 18 līdz 30 gadiem pēc COVID-19 vakcinācijas*.* Soc. Sci. Res. Netw. https://doi.org/10.2139/ssrn.3998180 (2022). Laganà, A. S. et al. Menstruāciju pārkāpumu novērtēšana pēc COVID-19 vakcinācijas: MECOVAC apsekojuma rezultāti. Muhaidat, N. et al. Menstruālie simptomi pēc COVID-19 vakcīnas: šķērsgriezuma izmeklēšana MENA reģionā. Vīrieši, V. Menstruālās izmaiņas pēc covid-19 vakcinācijas. BMJ 374, n2211 (2021). Sharp, G. C. et al. COVID-19 pandēmija un menstruālais cikls: pētījumu nepilnības un iespējas. Int. J. Epidemiol. 51, 691–700 (2022). Amerikas Savienoto Valstu Veselības un cilvēkresursu departaments (DHHS), Sabiedrības veselības dienests (PHS), Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA)/ Slimību kontroles centri (CDC). Vakcīnas nelabvēlīgo notikumu ziņošanas sistēma (VAERS) 1990. pēdējā piektdienā, CDC WONDER Online Database. Meklēšanas termini: Simptomi: Smaga menstruālā asiņošana, neregulāra menstruācija, menstruālā traucējumi, starpmenstruālā asiņošana, aizkavēta menstruācija, amenoreja, polimenoreja, oligomenoreja, menometrorrhagia, menorrhagia, metrorhagia, menstruālā cikla pārvaldība. Vakcīna: CIDOV-19 (pieejams 2022. gada 15. aprīlī). https://wonder GOV.UK. koronavīrusa vakcīna — nedēļas kopsavilkums par Dzeltenās kartes ziņojumiem. GOV.UK. (pieejams 2022. gada 15. aprīlī). https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting. Forrester, C. Perioda problēmas pēc Covid vakcīnas: desmitkārtīgs ziņojumu pieaugums narkotiku uzraudzības iestādei. Kurjers (pieejams 2022. gada 15. aprīlī). https://www.thecourier.co.uk/fp/lifestyle/health-wellbeing/3149276/period-problems-after-covid-vaccine-tenfold-increase-in-reports/. Landman, K. Kāpēc zinātnieki bija tik lēni, lai pētītu Covid-19 vakcīnas un menstruāciju? Vox 17. Publicēts Feb 17, 2022 (pieejams Apr 15, 2022) https://www.vox.com/22935125/covid-vaccine-trials-menstrual-cycle-period-changes-fertility-myths. Subbaraman, N. Covid-19 vakcīnas, kas saistītas ar menstruālā cikla izmaiņām. Wall Street J. (pieejams 2022. gada 15. aprīlī). https://www.wsj.com/articles/covid-19-vaccines-linked-to-menstruālā cikla izmaiņas-11643902386. Bloomberg.com. Covid vakcīnas var aizkavēt sieviešu periodus, pētījums atklāj. Bloomberg.com. Publicēts Jan 7, 2022. (pieejams Apr 15, 2022). https://www.bloomberg.com/news/articles/2022-01-07/covid-vaccines-can-delay-women-s-periods-study-finds. Brumfiel, G. COVID vaccines may briefly change your menstrual cycle, but you should still get one. . Published Jan 6, 2022 (accessed Apr 15, 2022). . NPR https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/01/06/1070796638/covid-vaccine-periods CDC. COVID-19 vakcinācija. Slimību kontroles un profilakses centri. Publicēts Feb 11, 2020 (pieejams Apr 15, 2022). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/safety-of-vaccines.html. CDC. COVID-19 vakcīnas iegūšanas priekšrocības. Slimību kontroles un profilakses centri. Publicēts Feb 25, 2022 (pieejams Apr 15, 2022). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/vaccine-benefits.html. Morris, R. S. SARS-CoV-2 spike olbaltumvielu seropozitivitāte no vakcinācijas vai infekcijas nerada sterilitāti. Bowman, C. J. et al. Trūkst ietekmes uz sieviešu auglību un pirmsdzemdību un pēcdzemdību pēcdzemdību attīstību žurkām ar BNT162b2, mRNA bāzes COVID-19 vakcīnu. Reprod. Toxicol. Elmsford N. 103, 28–35 (2021). Hillson, K. et al. Auglības rādītāji un dzemdību rezultāti pēc ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vakcinācijas. Vīrietis, V. Vai COVID-19 vakcīnas ir drošas grūtniecības laikā? Nat. Rev. Immunol. 21, 200–201 (2021). Orvieto, R. et al. Vai mRNA SARS-CoV-2 vakcīna ietekmē pacientu sniegumu IVF-ET cikla laikā? Bentov, Y. et al. Olnīcu folikulu funkcija netiek mainīta ar SARS-CoV-2 infekciju vai BNT162b2 mRNA vakcināciju ar COVID-19. Safrai M, et al. Nepareizas informācijas apturēšana: BNT162b2 COVID-19 vakcīnai nav negatīvas ietekmes uz sieviešu auglību. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21258079 (2021). Vīrieši, V. Menstruācijas un covid-19 vakcinācija. BMJ 376, o142 (2022). Mahalingaiah, S. et al. Apple Sieviešu veselības pētījuma dizains un metodes: digitālais garuma kohortas pētījums. Am. J. Obstet. Gynecol. 226, 545.e1–545.e29 (2022). Chrousos, G. P., Torpy, D. J. & Gold, P. W. Mijiedarbība starp hipotalāmu-hipofīzes- virsnieru asinsvadiem un sieviešu reproduktīvo sistēmu: klīniskās sekas. Ciechanowska, M. et al. Stresa ietekme uz GnRH un GnRH receptoru (GnRH-R) gēnu ekspresiju preoptiskajā zonā - hipotalāmā un GnRH-R gēnā stumbra / vidējā eminencē un priekšējā hipofīzes dziedzeros estrozes cikla folikulu fāzē. Wu, M. H., Hsiao, K. Y. un Tsai, S. J. Endometrioze un iespējamie iekaisuma marķieri. Gynecol. Minimālais invazīvais terapeits 4, 61–67 (2015). Jarrell, J. Menstruāciju nozīme un attīstība. Labākais Pr. Res Clin. Obstet. Gynaecol. 50, 18–26 (2018). van der Molen, R. G. et al. Menstruālā asinis cieši atgādina dzemdes imūno mikro-vidē un ir skaidri atšķiras no perifēro asins. Paiva, P. et al. Diferenciāli izteiktu gēnu identificēšana menstruāciju sabrukuma un remonta laikā. Park, J. W., Lagniton, P. N. P., Liu, Y. & Xu, R. H. mRNA vakcīnas pret COVID-19: kas, kāpēc un kā. Harlow, S. D. un Ephross, S. A. Menstruāciju epidemioloģija un tās nozīme sieviešu veselībā. Bull, J. R. et al. Reālā pasaules menstruālā cikla iezīmes vairāk nekā 600 000 menstruālo ciklu. Munro, M. G., Critchley, H. O. D. un Fraser, I. S., FIGO Menstruālo traucējumu komiteja. Divas FIGO sistēmas normālai un patoloģiskai dzemdes asiņošanai un patoloģiskas dzemdes asiņošanas cēloņu klasifikācijai reproduktīvajos gados: 2018. gada pārskati. Int. J. Gynaecol. Obstet. Organ Int. Fed. Gynaecol. Obstet. 143, 393–408 (2018). Allotey, J. et al. Klīniskās izpausmes, riska faktori un mātes un perinatālās koronavīrusa slimības iznākumi 2019 grūtniecības laikā: dzīvo sistemātisks pārskats un meta-analīze. Ding, T. et al. Analysis of ovarian injury associated with COVID-19 disease in reproductive-aged women in Wuhan, China: an observational study. , 635255 (2021). Front. Med. 8 Khan, S. M. et al. SARS-CoV-2 infekcija un turpmākās izmaiņas menstruālā cikla dalībnieku vidū Arizona CoVHORT pētījumā. Li, F. et al. COVID-19 ietekme uz sieviešu auglību: sistemātisks pārskats un metaanalīzes protokols. Jing, Y. et al. COVID-19/ACE2 potenciālā ietekme uz sieviešu reproduktīvo sistēmu. Morelli, F. et al. COVID-19 infekcija cilvēka reproduktīvajā traktā vīriešiem un sievietēm, kas nav grūtnieces. Am. J. Trop. Med. Hyg. 104, 814–825 (2021). Iacobucci, G. Covid-19: Nav pierādījumu, ka vakcīnas var ietekmēt auglību, saka jaunas vadlīnijas. Girardi, G. & Bremer, A. A. Zinātniskie pierādījumi, kas atbalsta koronavīrusa slimības 2019 (COVID-19) vakcīnas efektivitāti un drošību cilvēkiem, kas plāno ieņemt vai kas ir grūtnieces vai baro bērnu ar krūti. Treloar, A. E., Boynton, R. E., Behn, B. G. & Brown, B. W. Cilvēka menstruālā cikla izmaiņas reproduktīvā dzīvē. Sherman, B. M. & Korenman, S. G. Hormonālās iezīmes cilvēka menstruālā cikla visā reproduktīvā dzīvē. ASV FDA. FDA apstiprina Pfizer-BioNTech COVID-19 vakcīnas pastiprinātāja devu noteiktām populācijām. FDA. Publicēts 2021. gada 22. septembrī (pieejams 2022. gada 26. aprīlī). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-booster-dose-pfizer-biontech-covid-19-vacine-certain-populācijas. CDC. COVID-19 vakcinācija. Slimību kontroles un profilakses centri. Publicēts 2022. gada 21. aprīlis (pieejams 2022. gada 26. aprīlī). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/stay-up-to-date.html. Li, H. et al. Menstruālā cikla garuma izmaiņas pēc vecuma, rases / etniskās piederības un ķermeņa masas indeksa lielā ASV sieviešu digitālajā kohortā. Harlow, S.D., Lin, X. & Ho, M.J. Menstruālo dienasgrāmatu datu analīze visā reproduktīvā dzīves laikā, piemērojamība bipartīta modeļa pieeju un nozīmi iekšpusē sievietes variance. Belsey, E. M. un Farley, T. M. Menstruālā asiņošanas modeļu analīze: pārskats. kontracepcija 38, 129–156 (1988). Li, K. et al. Menstruālo ciklu fizioloģiskās un simptomātiskās variācijas raksturojums, izmantojot pašnodarbinātos mobilo veselības datus. Pearl, J. Kausalitāte: modeļi, pamatojums un secinājums (Cambridge University Press, 2000). Hernán, M. A. & Robins, J. M. Cēloņsakarība: Kas Ja (grāmata) https://www.hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book/ (Chapman & Hall/CRC, 2020). Fraser, I., Critchley, H., Broder, M. un Munro, M. FIGO ieteikumi par normālas un patoloģiskas dzemdes asiņošanas terminoloģiju un definīcijām. Jukic, A. M. Z., Wilcox, A. J., McConnaughey, D. R., Weinberg, C. R. & Steiner, A. Z. 25-Hydroxyvitamin D un garie menstruālie cikli perspektīvā kohortas pētījumā. Epidemiol. Camb. Mass 29, 388–396 (2018). Danilenko, K. V., Sergejeva, O. Y. & Verevkin, E. G. Menstruālo ciklu ietekmē saules gaisma. Gynecol. Endokrinols. J. Int. Soc. Gynecol. Endokrinols. 27, 711–716 (2011). Fitzmaurice, G. M., Laird, N. M. & Ware, J. H. Pielietotā garuma analīze. 2nd edn (Wiley, 2011, piekļuve augusts 4, 2022). https://www.wiley.com/en-us/Applied+Longitudinal+Analysis%2C+2nd+Edition-p-9780470380277. Python Software Foundation. Python 3.6 Dokumentācija (pieejama 2022. gada 15. aprīlī). https://docs.python.org/3.6/. Atzinības AWHS komanda vēlētos pateikties dalībniekiem par reģistrāciju pētījumā un ieguldījumu sieviešu veselības pētījumu attīstībā. Mēs vēlētos atzinīgi novērtēt Alexis de Figueiredo Veiga, MS, Nicola Gallagher, MS, un Ariel L Scalise, MPH par viņu darbu, atbalstot pētījumu kā daļu no Harvard Study personāla. Šis pētījums saņēma finansējumu no Apple Inc. Finansētājs nebija iesaistīts datu analīzē un interpretācijā. Šis pētījums tika daļēji atbalstīts arī ar Nacionālo veselības institūtu Intramural pētniecības programmu, Nacionālo vides veselības zinātņu institūtu. Šis dokuments ir pieejams dabā saskaņā ar CC by 4.0 Deed (attribution 4.0 International) licenci. Šis dokuments ir Attiecības ir licencētas saskaņā ar CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International) licenci. Pieejams dabā