COVID-19 vakcinos, susijusios su nedideliais, laikinais menstruacinio ciklo ilgio pokyčiais

Autorių : Elžbieta A. Gibson Liūtai Li Viktorijos mergaitė Malaika Gabra Šarūnas Asokanas Ana Marija Z. Jukic Donna D. Baird nuotraukos Christine L. Curry nuotr. Žymė: Tyler Fischer-Colbrie Jukka-Pekka Onnela Michelle A. Viljamsė Rusų namai Brentas A. Coullas Shruthi Mahalingaja Autorių : Elžbieta A. Gibson Liūtai Li Viktorijos mergaitė Malaika Gabra Šarūnas Asokanas Ana Marija Z. Jukic Donna D. Baird nuotraukos Christine L. Curry nuotr. Žymė: Tyler Fischer-Colbrie Jukka-Pekka Onnela Michelle A. Viljamsė Rusų namai Brentas A. Coullas Shruthi Mahalingaja Abstrakcijos Mes apskaičiavome covariate-reguliuotą laikinojo skiepijimo ciklo trukmės skirtumus (MCL), išmatuotus dienomis, tarp skiepijimo ciklo, skiepijimo ciklo 95% ir po skiepijimo ciklo pirmųjų vakcinuotų dalyvių, kurie atitiko atitikimo kriterijus 1,0 (vidutinis = 10 ciklo vienam dalyviui; tarpslankstelinis diapazonas: 4–22).Penkiasdešimt penki procentai vakcinuotų dalyvių Jungtinėse Amerikos Valstijose gavo 1,4 mRNA, palyginti su rankiniu būdu užregistruotais menstruaciniais ciklais. Iš viso 95 proc. dalyvių (8486 vakcinuoti; 1166 nevakcinuoti) dalyvavo 1,0094 ciklo (vidutinis Įvadas Nors COVID-19 vakcinos ir menstruacijų savybių tyrimai yra riboti, esami tyrimai pranešė apie laikiną menstruacinio ciklo ilgio padidėjimą. , , Padidėjęs menstruacinis kraujavimas , Ilgesnė mėnesinių trukmė Menstruacijų pažeidimai , Kraujavimas, kuris pasireiškia žmonėms, kurie anksčiau buvo menstruacijų metu. Apskritai, šie pokyčiai buvo laikomi trumpalaikiais, tačiau buvo pateikta nedaug tolesnių duomenų.Šios ataskaitos rodo, kad po vakcinacijos su COVID-19 gali pasireikšti laikini mėnesinių ciklo pokyčiai. , . 1 2 3 4 5 6 7 8 5 9 10 Nors Jungtinių Valstijų vakcinų nepageidaujamų reiškinių ataskaitų sistema (VAERS) aktyviai nerenka informacijos apie menstruacinį ciklą, iki 2022 m. Balandžio mėn. Daugiau nei 11 000 žmonių pranešė apie su menstruacijomis susijusią problemą sistemai po COVID-19 vakcinacijos. Taip pat Jungtinės Karalystės vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūros (MHRA) geltonosios kortelės stebėjimo schema gavo daugiau nei 50 000 ataskaitų apie menstruacijų sutrikimus, įskaitant sunkesnius nei įprasti laikotarpiai, vėluojančius laikotarpius ir netikėtus kraujavimus, po COVID-19 vakcinos. Šis anekdotinis įrodymas rodo, kad po vakcinacijos nuo COVID-19 gali pasireikšti laikini mėnesinių ciklo pokyčiai. , Asmenys pranešė apie šiuos menstruacijų pokyčius savo gydytojams ir paskelbė apie juos socialiniuose tinkluose. , Įvairios žiniasklaidos priemonės paskelbė anekdotines ataskaitas , , . 11 12 9 10 13 14 15 16 17 COVID-19 vakcina yra plačiai laikoma saugi , , ir nėra įrodymų, kad jis veikia vaisingumą laboratoriniuose modeliuose , Klinikiniai tyrimai , arba stebėjimo tyrimai , , Tačiau imuninis atsakas ar susijęs stresas gali susieti vakciną su tam tikrais laikinais menstruacijų pokyčiais. Geresnis šių asociacijų supratimas, pavyzdžiui, ar jie egzistuoja, ir galimų pokyčių mastas bei ilgaamžiškumas, padės gydytojams patarti pacientams dėl vakcinacijos. . 18 19 20 21 22 23 24 25 26 9 27 Čia mes vertiname ryšį tarp vakcinacijos nuo COVID-19 ir menstruacinio ciklo ilgio laikui bėgant "Apple Women's Health Study" (AWHS), ilgalaikę skaitmeninę žmonių grupę Jungtinėse Amerikos Valstijose su rankiniu būdu užregistruotais menstruaciniais ciklais. Mes palyginame priešvakcinacijos ciklo ilgį su tais ciklais, kuriuose buvo skiriama vakcinos dozė, ir ciklais po vakcinacijos. 28 Rezultatai Iš pradžių buvo nustatyti 257,838 menstruaciniai ciklai iš 15,001 dalyvių, kurie baigė COVID-19 vakcinos atnaujinimo apklausą ir stebėjo bent vieną ciklą, nepriklausomai nuo vakcinacijos būklės ar laiko. Dalyviai užregistravo vidutiniškai 13 ciklų [vidutinis = 10; tarpkvartilinis diapazonas (IQR): 4–22 (papildomas paveikslėlis. Papildoma pastaba Vidutinis individualus standartinis nukrypimas nuo ciklo trukmės buvo 4,2 dienos. Aštuoniasdešimt aštuoni procentai dalyvių buvo vakcinuoti; 12 proc. nebuvo vakcinuoti. = 4625), 37% gavo Moderna ( = 3129), ir 8% gavo J&J ( ciklams, kuriuose buvo gauta dozė, 3410 dalyvių gavo 1 dozę (2,7% visų ciklų), 3454 gavo 2 dozę (2,7%), o 337 gavo J & J dozę (0,3%). Iš viso buvo nustatyta 7490 ilgų ciklų, įskaitant 6% visų ciklų. = 2526 (30 %) vakcinuoti > 40 metų amžiaus, = 242 (21%) ne vakcinuoti > 40 metų), turėti koledžo ar magistro laipsnį [ = 5614 (66%) buvo vakcinuoti = 284 (24%) nebuvo vakcinuoti), kad būtų susituokę [ = 3999 (47%) buvo vakcinuoti = 433 (37%) nebuvo vakcinuoti ir turi būti nulliparous [ = 5101 (60%) buvo vakcinuoti = 512 (44%) nebuvo vakcinuoti (Lentelė Papildomas stalas KMI ir rasės / etninės priklausomybės pasiskirstymas buvo panašus tarp vakcinuotų ir ne vakcinuotų dalyvių. 1 2 1 N N N N N N N N N N N 1 1 Menstruacinio ciklo trukmės pokyčiai Naudojant kovariato koreguotą sąlyginę linijinę regresiją, mes nustatėme, kad menstruaciniai ciklai, kai dalyviai gavo vakciną, vidutiniškai buvo ilgesni nei jų ikivakcinacijos ciklai (Lentelė). ). Tarp vakcinuotų dalyvių COVID-19 vakcinacija buvo susijusi su nedideliu ciklo, kai dalyviai gavo pirmąją dozę (0,50 dienų, 95% CI: 0,22, 0,78) ir ciklo, kai dalyviai gavo antrąją dozę (0,39 dienų, 95% CI: 0,11, 0,67) mRNA vakcinų, trukmės padidėjimu, palyginti su ikivakcinacijos ciklais. Ciklai, kuriuose buvo skiriama viena J&J dozė, buvo vidutiniškai 1,26 dienos ilgesni (95% CI: 0,45, 2,07) nei ikivakcinacijos ciklai. Po vakcinacijos ciklai grįžo į vidutinį ikivakcinacijos trukmę, su 0,14 dienų (95% CI: 0,13, 0,40) pirmajame cikle po vakcinacijos, 0,13 2 Ilgo ciklo tikimybės sąlyginio logistinio regresijos modelis parodė, kad, palyginti su ikivakcinacijos ciklais, dalyviai turėjo didesnę tikimybę patirti ilgą ciklą per ciklą, kuriame jie gavo J&J vakciną [OR = 2,16, 95% CI: 1,16, 4.03 (Lentelė). and Supplementary Fig. Nebuvo įrodymų, kad ciklai, kuriuose dalyviai gavo pirmąją mRNA vakcinų dozę (OR = 1,13, 95% CI: 0,87, 1,48) arba antrąją mRNA vakcinų dozę (OR = 1,08, 95% CI: 0,83, 1,43) padidino ilgojo ciklo tikimybę. Taip pat nebuvo įrodymų, kad pirmojo ciklo (OR = 0,94, 95% CI: 0,73, 1,21) arba antrojo ciklo (OR = 0,95, 95% CI: 0,74, 1,22) po vakcinacijos tikimybė padidėjo, nepriklausomai nuo vakcinos tipo. Trečiajame ir ketvirtajame po vakcinacijos cikluose ilgojo ciklo tikimybė sumažėjo, trečiajame cikle OR = 0,76 (95% CI: 0,59, 0,99) ir ketvirtajame cikle po 2 3 Menstruacinio ciklo fazės pokyčiai Vakcinos dozės ir vidutinio ciklo trukmės ryšys priklausė nuo dozės vartojimo fazės (Lentelė). Lyginant su ikvakcinacijos ciklais, folikulinės fazės vakcinacija su mRNA vakcina buvo susijusi su vidutinės ciklo trukmės padidėjimu pirmosios dozės cikluose (0,97 dienos, 95% CI: 0,53, 1,42) arba antrosios dozės cikluose (1,43 dienos, 95% CI: 1,06, 1,80). Dėl J&J dozės folikulinės fazės vakcinacija buvo susijusi su 2,27 (95% CI: 1,04, 3,550) dienos ciklo trukmės padidėjimu. Tačiau nebuvo įrodymų, kad vidutinė ciklo trukmė padidėjo cikluose, kuriuose pirmoji mRNA vakcinos dozė (0,21 diena, 95% CI: 0,14, 0,57) arba J&J vakcinos dozė (0,39 dienos, 95% CI: 0,75, 1,53) buvo skiriama liute fazėje. 3 Kovariato koreguoto mišraus poveikio modelyje mes neradome jokių įrodymų, kad vidutinė menstruacinio ciklo trukmė tarp vakcinuotų ir nevakcinuotų dalyvių skiriasi (0,24 dienos, 95% CI: -0,34, 0,82). GEE atveju ilgo ciklo tikimybė buvo šiek tiek didesnė nei vakcinuotų dalyvių (OR = 1,20, 95% CI: 1,00, 1,44). ir ) ir 2 3 Jautrumo analizė Penkiasdešimt aštuoni procentai dalyvių buvo įtraukti į jautrumo analizę, ribojamą tų, kurie turėjo tris ar daugiau sekamų ciklų. Nors 82 proc. dalyvių turėjo tris ar daugiau sekamų ciklų, tik 53 proc. vakcinuotų dalyvių turėjo du ar daugiau sekamų ciklų prieš skiepijimą ir bent vieną sekamą ciklą, kuriame vakcina buvo skiriama arba po skiepijimo. Trys proc. ciklų trūko verčių ir buvo nuleisti į pilną atvejų analizę. Devyniasdešimt septyni procentai ciklų buvo sekami prieš užbaigiant COVID-19 vakcinos atnaujinimo apklausą, o 93 proc. dalyvių, kurie turėjo tris ar daugiau sekamų ciklų, vidutinė ciklo trukmė buvo 24– – Kai dalyviai, kurie gavo dvi dozes viename menstruaciniame cikle, buvo įtraukti, šie ciklai buvo vidutiniškai 4,96 dienos (95% CI: 4,42, 5,50) ilgesni nei prieš vakcinaciją, o ciklai tarp dozių buvo vidutiniškai 1,94 dienos trumpesni (95% CI: -2,65, -1,23) nei prieš vakcinaciją (Papildoma lentelė). Kai į analizę įtraukta apskaičiuota vakcinacijos ciklo fazė, dviejų dozių ciklai, kuriuose pirmoji dozė buvo skiriama ankstyvame ciklo viduryje, maždaug atitinkantys folikulinę fazę, vidutiniškai buvo tokie pat ilgi, palyginti su ikivakcinacijos ciklais (papildoma lentelė). ) ir 4 6 7 8 Diskusijos Šiame dideliame perspektyviame dalyvių grupėje Jungtinėse Amerikos Valstijose mes išnagrinėjome menstruacinio ciklo ilgio skirtumus, susijusius su skiriamo COVID-19 vakcinos tipu ir skyrimo laiku. Mūsų rezultatai rodo nedidelį, nepertraukiamą vidutinio menstruacinio ciklo, kuriame buvo skiriama vakcina, ilgio padidėjimą. Be to, J&J vakcina buvo susijusi su reikšmingu klinikinio ilgio (> 38 dienų) ciklo tikimybės padidėjimu; tačiau šis padidėjimas nesilaikė laikui bėgant. Mes radome įrodymų, kad skiepijimas padidino ciklo ilgį maždaug 1–2 ciklus po skiepijimo. Po to ciklai grįžo į savo priešvakcinacijos vidurkį. Mes mat Ankstesni tyrimai parodė, kad padidėja ciklo ilgis , taip pat menstruacinio ciklo pažeidimai, susiję su COVID-19 vakcinacija , , , Dabartinis darbas atitinka Edelman et al. ir Alvergne et al. rezultatus, kurie parodė nedidelį ilgio padidėjimą ciklų metu, kai įvyko vakcinacija. , Mes išplėtėme šį darbą, kad įvertintume vakcinos laiką ir menstruacinio ciklo trukmę, ir nustatėme, kad visų vakcinų folikulinė dozė yra susijusi su ilgesniais ciklais, o antroji mRNA vakcinos dozė liutealinėje fazėje buvo susijusi su šiek tiek trumpesniais ciklais. 1 4 6 7 8 1 2 Šis imuninis atsakas gali turėti įtakos (a) signalizacijai tarp hipotalamo, hipofizės ir kiaušidžių (HPO), todėl (i) pratęsiamas folikulų įdarbinimas ir, kaip rezultatas, pratęsiamas menstruacinio ciklo ilgis , arba (ii) slopina endometriumo sluoksnio augimą , ir (b) endometriumo stabilumas liutealinėje fazėje, dėl kurio sumažėja ciklo ilgis , . 29 30 31 32 Menstruacijų atsiradimą apibūdina endometriumo skilimas ir apoptozė. Imuninės ląstelės, gautos iš menstruacinio kraujo, parodo uždegiminių žymenų (pvz., interferono (IFN)-gammos, granzimo B ir perforino) gamybą. , and genes related to inflammatory processes (e.g., lipopolysaccharide binding protein, SERPINB3, SERPINB4, IL17C, and SPINK1) are up-regulated mRNA vakcinos gali sukelti įgimtą imuninį atsaką, aktyvuojant pro-uždegiminius citokinus, I tipo IFN ir pro-uždegiminius genus. Tokiu būdu „Pfizer-BioNTech“ ir „Moderna“ vakcinos gali sutrikdyti menstruacinį ciklą, skatindamos vietinį ir sisteminį uždegimą. 33 34 35 Individualus ciklo ilgis skiriasi natūraliai , Tarptautinė ginekologijos ir akušerijos federacija klasifikuoja mažesnį nei 8 dienų skirtumą tarp trumpiausio ir ilgiausio ciklo kaip normalų. Pokyčių, kuriuos matome mūsų duomenyse po vakcinacijos, mastas yra gerokai mažesnis už šį natūralų kintamumą, o COVID-19 viruso infekcija gali sukelti ilgalaikį menstruacijų sutrikimą. , , , , , , nors neseniai atliktos slaugytojų sveikatos tyrimo 3 išvados nerado jokio ryšio tarp COVID-19 infekcijos ir įprastų menstruacinio ciklo charakteristikų pokyčių. Tyrimai nerado įrodymų, kad COVID-19 vakcinacija neigiamai veikia vaisingumo rezultatus , , , , , , COVID-19 vakcina yra plačiai laikoma saugi žmonėms, kurie turi menstruacijas. , Šis darbas patvirtina šią išvadą. 36 37 38 39 40 41 42 43 44 3 20 21 22 23 24 25 26 45 46 Šis tyrimas turi keletą privalumų. Pirma, didelis mėginio dydis (128,094 menstruaciniai ciklai iš 9652 dalyvių) leido pakankamai statistinės galios aptikti nedidelius skirtumus, išmatuotus dienų frakcijose. Be to, AWHS apima įvairų gyventojų skaičių įvairiose demografinėse charakteristikose (pvz., amžius, rasė / etninė kilmė, švietimas, BMI kategorija). Be to, AWHS neapsiriboja tam tikros ciklo stebėjimo programos naudotojais, kurie gali būti nukreipti į tam tikras demografines grupes; vietoj to, ciklo stebėjimas gali vykti tiesiogiai per sveikatos programą arba per įvairias trečiųjų šalių programas. Be to, menstruacinio ciklo charakteristikos buvo pranešamos perspektyv Mūsų išvados nustatė, kad šis ciklas turėtų būti interpretuojamas atsižvelgiant į kelis apribojimus. Pirma, kadangi mūsų analizė laikoma vidutine ciklo trukme gyventojų populiacijoje, ji negali atskirti subpopuliacijų, pvz., dalyvių, turinčių iš anksto egzistuojančių sąlygų, kurie gali patirti daugiau ekstremalių ciklo ilgio pokyčių. Antra, mes remiamės savarankiškai pranešti apie menstruacijų charakteristikas, COVID-19 skiepijimo duomenis, o galbūt kovariatus. Todėl apskaičiuoto menstruacijų ciklo ilgio įvertinimo tikslumas gali būti paveiktas tarp dalyvių stebėjimo elgesio, dėl kurio mes turime ribotą informaciją. Tačiau sąlyginių modelių naudojimas mūsų pirminėms analizėms, kontroliuojamoms , Vis dėlto, kaip mūsų ciklo santykis gali būti visiškai išplėstas nuo vieno ciklo, šis ciklo santykis yra toks ilgesnis, kad mes tikėjomės, kad "iPhone" naudotojai bus įtraukti į šį ciklą, mūsų rezultatai gali būti apibendrinti ne visiems JAV asmenims, kurie menstruuoja ar kitoms populiacijoms. Be to, atsižvelgiant į turimus duomenis, mes neįtraukėme dalyvių su dviem vakcinos dozėmis, dalyvaujančiomis viename cikle, į pagrindines analizes, ir mes nepranešėme apie ciklus tarp dozių. Tiriant jautrumą, ciklai, kuriuose dvi dozės buvo gautos, pasirodė arčiau penkių dienų ilgesni nei prieš vakcinaciją. Be to, ciklai, kuriuose dvi vakcinos buvo skiriamos vien 47 48 Šiame tyrime mes apskaičiavome COVID-19 vakcinacijos ir menstruacinio ciklo trukmės ryšį cikluose, kuriuose įvyko vakcinacija, ir vėlesniuose cikluose. Vakcinacija buvo susijusi su labai mažu ciklo ilgio padidėjimu, kuris buvo gerokai mažesnis nei natūralus tyrimo populiacijos kintamumas. Šis pokytis atsirado dėl ciklo folikulinėje fazėje gautų dozių. Padidėjimo dydis sumažėjo kiekviename cikle po vakcinacijos ir laikui bėgant nebuvo jokios asociacijos su ciklo ilgiu. Šis pokytis atrodo nedidelis ir laikinas ir neturėtų atgrasyti asmenų nuo vakcinacijos. metodų Dizaino ir gyventojų tyrimas AWHS yra būsima skaitmeninė dalyvių grupė JAV. Įdarbinimas prasidėjo 2019 m. Lapkričio mėn. Ir šiuo metu vyksta Paskutinė įdarbinimo data šiai grupei buvo 2022 m. sausio 31 d. Registracijos tinkamumas nurodo, kad dalyviai turi būti priskirti moteriai gimimo metu, turėti menstruacijas bent kartą, gyventi JAV, būti ne jaunesni kaip 18 metų amžiaus (ne jaunesni kaip 19 metų Alabamoje ir Nebraskoje ir ne jaunesni kaip 21 metai Puerto Rike), sugebėti bendrauti raštu ir žodžiu anglų kalba, turėti „iPhone“ su suderinama „iOS“ versija, atsisiųsti „Apple Research“ programą, būti vieninteliu „iPhone“ ir „iCloud“ paskyros naudotoju ir pateikti rašytinį informuotą sutikimą dalyvauti. 28 Išsami informacija apie tyrimo dizainą, dalyvių įdarbinimą ir duomenų rinkimą buvo aprašyta anksčiau Po registracijos dalyviai kas mėnesį buvo apklausti dėl savo menstruacinės sveikatos. „COVID-19“ vakcinos atnaujinimo apklausa paskatino dalyvius užregistruoti savo vakcinacijos statusą ir, jei taikytina, atsakyti į klausimus apie jų vakciną.Šiai analizei mes įtraukėme tinkamus AWHS dalyvius, kurie baigė COVID-19 vakcinos atnaujinimo apklausą ir stebėjo bent vieną menstruacinį ciklą. 28 COVID-19 vakcinos atnaujinimo apžvalga ir ciklo stebėjimas COVID-19 vakcinos atnaujinimo apklausa pirmą kartą buvo pristatyta dalyviams 2021 m. rugsėjo mėn. Ši apklausa buvo perskirstyta kas ketvirtį arba kol dalyviai ją baigė. Jame buvo paklausta, ar dalyviai gavo COVID-19 vakciną, ir jie galėjo atsakyti „Taip“, „Ne“ arba „Pradžiaukite neatsakyti“. Dalyviai, kurie atsakė „Taip“, gavo tolesnius klausimus, kad nustatytų pirmojo ir antrojo (jei taikoma) vakcinų pavyzdžių tyrimo datą, pirmojo ir antrojo (jei taikoma) vakcinų tipą (Pfizer-BioNT, Moderna, Johnson & Johnson/Janssen (J&J), arba kiti), ir bet kokius simptomus per 48 valandas po doz Todėl klausimai, susiję su gautų vakcinų skaičiumi, buvo suderinti su CDC vakcinacijos pirminės serijos klasifikacija. . 49 50 Aprašytos stebimų menstruacinių ciklų savybės AWHS ir menstruacinio ciklo identifikavimo metodai Dalyviai užregistravo menstruacijų (menstruacinio srauto) ir kraujavimo dienas su susijusiomis datomis per „Apple Health“ programėlę „Cycle Tracking“ arba bet kurią trečiosios šalies ciklo stebėjimo programėlę, kurioje dalyviai leido dalytis duomenimis kaip šio tyrimo dalimi. Mes apibrėžėme kraujavimą kaip bet kokį kraujavimą, kuris atsiranda ne reguliariai, ir mes jo neįtraukėme į šią analizę.Mes apibrėžėme menstruacinį ciklą kaip vieną ar daugiau dienų iš eilės su stebimu menstruaciniu srautu, po kurio seka dvi ar daugiau dienų be stebimo srauto. , Iš analizės mes neįtraukėme ciklų, trumpesnių nei dešimt dienų arba ilgesnių nei 90 dienų, nes jie buvo mažai tikėtini natūralūs menstruaciniai ciklai (22). , Pirminė analizė apėmė ciklus, kurie buvo stebimi retrospektyviai nuo 2018 m. Sausio mėn. Ir perspektyviai nuo registracijos iki 2021 m. Lapkričio mėn., Kai dalyviai nepranešė apie histerektomiją ir nebuvo nėščios, žindomos, menopauzės ar hormonų vartojimo. 51 51 52 53 51 54 Dėl dabartinio darbo dalyviai buvo klasifikuojami kaip vakcinuoti arba ne vakcinuoti kaip savarankiškai pranešti COVID-19 vakcinų atnaujinimo apklausoje (žr. Papildomą lentelę). Iš respondentų, kurie atsakė „Nenorėčiau atsakyti“ dėl savo skiepijimo būklės ( = 216) ir dalyviai, kurie nurodė, kad jie gavo vieną dozę dviejų dozių serijos ( Individualūs vakcinuotų dalyvių ciklai buvo pažymėti kaip: (1) „pre-vakcinacijos“ diena, jei visas ciklas įvyko prieš pirmąjį ciklą, (2) „pirmoji dozė“, ciklas, kuriame dalyvis gavo pirmąją „lute“ vakcinos dozę iš „Pfizer-BioNTech“ arba „Moderna“ serijos (t. y. mRNA vakcinos dienos), (3) „antroji dozė“, ciklas, kuriame dalyvis gavo antrąją mRNA serijos dozę, (4) „J&J“ dozė, ciklas, kuriame dalyvis gavo vieną „lute“ vakcinos dozę iš „Johnson & Johnson/Janssen“ arba (5) „po vakcinacijos dienos“ su ciklo skaičiumi nuo vakcinacijos pabaigos (nuo antrosios dozės iš mRNA serijos arba , Dalyviai su vienu ciklu, kuriame jie gavo abi dozes, buvo pašalinti iš dabartinės analizės dėl to, kad šie ciklai negali būti trumpi, pagal apibrėžimą, ir jų trukmė nebūtinai buvo gydymo rezultatas. 9 N N 47 48 Kovarijų Papildomi duomenys buvo surinkti iš apklausų klausimynų per „Apple Research“ programą Galutiniai regresijos modeliai apėmė kovariatus, kurie a priori buvo apibrėžti kaip galimi painiojimai, pagrįsti ankstesnėmis literatūromis ir nukreipta aciklinė grafika [(DAG) Papildomas paveikslas. ] , Tai apima amžių, rasę / etninę priklausomybę, kūno masės indeksą (KMI), paritetą ir sezoną. Mes apskaičiavome dalyvių amžių kaip tam tikro menstruacinio ciklo metus, atėmus jų gimimo metus. , Šiai analizei mes suskirstėme rasę / etninę grupę į tris kategorijas, pagrįstas savarankiška ataskaita registracijos metu: balta, neispanų, hispanų (latinų ar ispanų), 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, ir > 50 (įskaitant juodaodžius, neispanus (Afrikos amerikiečius ar afrikiečius), Azijos, Amerikos indėnus ar Aliaskos čiabuvius, Artimuosius Rytus ar Šiaurės Afriką, vietinius Havajus ar Ramiojo vandenyno salos gyventojus, daugiau nei vieną rasę / etninę grupę arba dalyvius, kurie pranešė, kad nė viena iš turimų kategorijų jų visiškai neapibūdino), dėl nedidelio dalyvių skaičiaus kai kuriose grupėse grupėse. BMI buvo , , mes pasirenkame įtraukti atskirą rodiklį kiekvienam mėnesiui kaip lanksčią priemonę kontroliuoti sezonines ir laiko tendencijas, kurios yra bendros visiems dalykams. Nors jis nėra toks paprastas kaip kai kurie dažniausiai naudojami metodai, jis suteikia griežtesnę galimo laiko painiojimo kontrolę. 28 4 55 56 47 57 58 59 Statistinė analizė Norėdami atsižvelgti į išilginio tyrimo dizainą, mes naudojome linijinius regresijos modelius su objektų lygio fiksuotais efektais, kad apskaičiuotume kovariato koreguotą griežtai dalyvaujančių asmenų skirtumą ir 95% pasitikėjimo intervalus (95% CIs) vidutinio ciklo ilgio, išmatuoto dienomis, tarp ikivakcinacijos ciklų ir ciklų, kuriuose buvo skiriama vakcinos dozė, ir tarp ikivakcinacijos ciklų ir po vakcinacijos ciklų. Mes į sąlyginį modelį įtraukėme dalyvių ID kaip fiksuotą poveikį, kad būtų atsižvelgta į pakartotinių matavimų ilgalaikį suskirstymą kiekviename dalyve. Fiksuotojo dalyko poveikis kontroliuoja visus galimus nesusipratimus, kurie skiriasi tarp dalyvių. Šiame požiūriu į modelį neįtraukiami dalyvių specifiniai koviariatai, kurie nesikeičia laikui bėgant. Ši strategija yra panaši į atvejų kontrolės tyrimą, kuris apima atvejų ir kontrolės atitikimą tam tikriems koviariatams. Dabartinėje analizėje „atitikimas“ yra dalyvio viduje ir palygina skiepytus ir po vakcinacijos ciklus (akcijos ciklus) su jų pačių ikivakcinacijos ciklais (kontrolės cik . We defined long (>38 days) cycles using recommendations from the International Federation of Gynecology and Obstetrics and estimated the probability of experiencing a long menstrual cycle in cycles in which a vaccine was received, and post-vaccine cycles compared with pre-vaccine cycles Norėdami apsvarstyti ilgo ciklo tikimybę, susijusią su vakcinacija, mes pritaikėme kovariatui pritaikytą sąlyginę logistinę regresiją, kurioje kiekvienas dalyvis traktuojamas kaip suderintas rinkinys ir pateikiami šansų santykiai (OR) ir 95% CIs. 60 60 38 Toliau buvo palyginti vakcinacijos ir menstruacinio ciklo trukmės ryšiai, atsižvelgiant į vakcinos dozės laiką menstruaciniame cikle (t. y. ankstyvojo ciklo viduryje, atitinkantį folikulinę fazę, arba vėlyvojo ciklo, atitinkantį liutealinę fazę). Kaip antrinę analizę, mes naudojome daugiakampio linijinio mišraus poveikio modelius su atsitiktiniais dalyvių specifiniais interceptais, kad apskaičiuotume kovariato koreguotą skirtumą ir 95% CI vidutinio ciklo ilgio tarp vakcinuotų ir ne vakcinuotų dalyvių.Tai buvo padaryta dėl to, kad fiksuoto poveikio regresija nesuteikia nepriklausomų kintamųjų, kurie nesikeičia dalyvių viduje (pvz., rasės / etninės kilmės ir pariteto), įvertinimų.Be to, mes naudojome apibendrintas apskaičiavimo lygtis (GEE), kad atitiktų logistinį regresijos modelį, kuris apskaičiavo ORs ir 95% CI dėl ryšio tarp COVID-19 vakcinacijos ir tikimybės Mes atlikome papildomas jautrumo analizes, kad įvertintume mūsų rezultatų patikimumą. Pirma, mes apribojome analizę dalyviams, kurie prisidėjo bent trims menstruaciniams ciklams; vakcinuotiems dalyviams reikėjo bent dviejų ciklų prieš jų pirmąją dozę ir bent vieną ciklą, kuriame dozė buvo skiriama arba po vakcinacijos. = 830) ir ciklai tarp dozių ( Be to, mes apribojome dalyvius, kurie pranešė, kad jie nebuvo teigiami COVID-19, ir atlikome išsamią atvejo analizę, pašalindami ciklus su trūkstamomis kovariatų vertėmis. N N Duomenų valdymas, apdorojimas ir statistinė analizė buvo atliekami Python 3.6 Visi statistiniai tyrimai buvo dvipusiai.Mes pateikiame Bonferroni koreguotus 95% pasitikėjimo intervalus visiems rezultatams, su = 0,05/7 (t. y. 99,99 % pasitikėjimo intervalai) pagrindinei analizei, siekiant atsižvelgti į kelis palyginimus tarp septynių pagrindinių suinteresuotųjų asociacijų (t. y. ciklo trukmė pirmosios dozės metu, antroji dozė, J&J dozė ir po vakcinacijos 1–4 ciklai, palyginti su ikivakcinacijos ciklais) dėl padidėjusios I tipo klaidos rizikos. 61 α Pranešimo santrauka Daugiau informacijos apie mokslinių tyrimų projektą galima rasti Susijęs su šiuo straipsniu. Gamtos tyrimų apžvalga Duomenų prieinamumas Bendrieji duomenys, patvirtinantys šio tyrimo išvadas, gali būti prieinami atitinkamo autoriaus prašymu [S.M.]. Bet koks prašymas pateikti duomenis bus įvertintas ir atsakytas taip, kad būtų laikomasi politikos, kuria siekiama apsaugoti dalyvių konfidencialumą ir kalbą tyrimo protokole ir informuoto sutikimo formoje. Kodų prieinamumas Kodas visoms statistinėms analizėms buvo parašytas Python 3.6. Šis kodas gali būti prieinamas atitinkamo autoriaus prašymu [S.M.]. Bet koks Python scenarijų prašymas bus įvertintas ir atsakytas taip, kad būtų laikomasi politikos, skirtos apsaugoti dalyvių konfidencialumą ir kalbą Tyrimo protokole ir informuoto sutikimo formoje. Referencijos Edelman, A. ir kt. Ryšys tarp menstruacinio ciklo ilgio ir koronaviruso ligos 2019 (COVID-19) vakcinacijos: JAV kohortas. Alvergne, A., Woon, E. V. & Male, V. Effect of COVID-19 vaccination on the timing and flow of menstrual periods in two cohorts. . (2022). Front. Reprod. Health 4 https://doi.org/10.3389/frph.2022.952976 Wang, S. et al. Perspektyvus tyrimas dėl ryšio tarp SARS-CoV-2 infekcijos ir COVID-19 vakcinacijos su įprastų menstruacinio ciklo charakteristikų pokyčiais. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.07.003 (2022). Alghamdi, A. N., Alotaibi, M. I., Alqahtani, A. S., Al Aboud, D. & Abdel-Moneim, A. S. BNT162b2 ir ChAdOx1 SARS-CoV-2 šalutinis poveikis po vakcinacijos tarp Saudo Arabijos vakcinų. Lee, K. M. N. et al. Tyrimas tendencijas tiems, kurie patiria menstruacinio kraujavimo pokyčius po SARS-CoV-2 vakcinacijos. Sci. Adv. 8, eabm7201 (2022). Trogstad, L. Padidėjęs menstruacijų sutrikimų pasireiškimas moterims nuo 18 iki 30 metų po vakcinacijos nuo COVID-19*.* Soc. Sci. Res. Netw. https://doi.org/10.2139/ssrn.3998180 (2022). Laganà, A. S. ir kt. Menstruacinių sutrikimų vertinimas po COVID-19 vakcinacijos: MECOVAC tyrimo rezultatai. Muhaidat, N. ir kt. Menstruacijų simptomai po COVID-19 vakcinos: kryžminis tyrimas MENA regione. Int J. Moterų sveikata 14, 395–404 (2022). Male, V. Menstrual changes after covid-19 vaccination. , n2211 (2021). BMJ 374 Sharp, G. C. et al. COVID-19 pandemija ir menstruacinis ciklas: mokslinių tyrimų spragos ir galimybės. Int. J. Epidemiol. 51, 691–700 (2022). Jungtinių Amerikos Valstijų Sveikatos ir žmogiškųjų išteklių departamentas (DHHS), Visuomenės sveikatos tarnyba (PHS), Maisto ir vaistų administracija (FDA)/Ligos kontrolės centrai (CDC). Skiepų nepageidaujamų reiškinių ataskaitų sistema (VAERS) 1990 m. paskutinį penktadienį, CDC WONDER Internetinė duomenų bazė. Paieškos terminai: Simptomai: sunkus menstruacinis kraujavimas, menstruacijų sutrikimas, menstruacijų sutrikimas, tarpmenstruacinis kraujavimas, menstruacijų vėlavimas, amenorėja, polimenorėja, oligomenorėja, menometoragija, menoragija, metroragija, menstruacinio ciklo valdymas. Vakcina: CIDOV-19 (prieinama GOV.UK. koronaviruso vakcina — savaitės santrauka apie Geltonosios kortelės ataskaitas. GOV.UK. (prieinama 2022 m. balandžio 15 d.). https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting. Forrester, C. Periodo problemos po vakcinos Covid: dešimt kartų padidėjo pranešimų apie narkotikų priežiūros institucijai. Kurjeris (prieinamas 2022 m. balandžio 15 d.). https://www.thecourier.co.uk/fp/lifestyle/health-wellbeing/3149276/period-problems-after-covid-vaccine-tenfold-increase-in-reports/. Landman, K. Kodėl mokslininkai taip lėtai studijuoja Covid-19 vakcinas ir menstruacijas? Vox 17. Paskelbta Vasario 17, 2022 (prieinama Apr 15, 2022) https://www.vox.com/22935125/covid-vaccine-trials-menstruacinis-ciklas-periodas-pakeitimai-vaisingumas-mitai. Subbaraman, N. Covid-19 vakcinos, susijusios su menstruacinio ciklo pokyčiais. Wall Street J. (prieinama 2022 m. balandžio 15 d.). https://www.wsj.com/articles/covid-19-vaccines-linked-to-menstrual-cycle-changes-11643902386. Bloomberg.com. Covid vakcinos gali atidėti moterų laikotarpius, tyrimo rezultatai. Bloomberg.com. Paskelbta Jan 7, 2022. (prieinama Apr 15, 2022). https://www.bloomberg.com/news/articles/2022-01-07/covid-vaccines-can-delay-women-s-periods-study-finds. Brumfiel, G. COVID vakcinos gali trumpai pakeisti jūsų menstruacinį ciklą, bet jūs vis tiek turėtumėte jį gauti. NPR. Paskelbta Sausio 6, 2022 (prieinama Apr 15, 2022). https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/01/06/1070796638/covid-vaccine-periods. CDC. COVID-19 vaccination. Centers for Disease Control and Prevention. Published Feb 11, 2020 (accessed Apr 15, 2022). . https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/safety-of-vaccines.html CDC. COVID-19 vakcinos privalumai. Ligos kontrolės ir prevencijos centrai. Paskelbta Vasario 25, 2022 (prieinama Apr 15, 2022). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/vaccine-benefits.html. Morris, R. S. SARS-CoV-2 spike baltymų seropozityvumas nuo vakcinacijos ar infekcijos nesukelia sterilumo. Bowman, C. J. ir kt. Poveikio moterų vaisingumui ir prenataliam ir po gimdymo palikuonių vystymuisi trūkumas žiurkėms su BNT162b2, mRNA pagrįsta COVID-19 vakcina. Reprod. Toxicol. Elmsford N. 103, 28–35 (2021). Hillson, K. ir kt. Vaisingumo rodikliai ir gimdymo rezultatai po vakcinacijos ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Lancet Lond. Engl. 398, 1683–1684 (2021). Vyrai, V. Ar COVID-19 vakcinos yra saugios nėštumo metu? Nat. Rev. Immunol. 21, 200–201 (2021). Orvieto, R. et al. Does mRNA SARS-CoV-2 vaccine influence patients’ performance during IVF-ET cycle? , 69 (2021). Reprod. Biol. Endocrinol. 19 Bentov, Y. ir kt. Kiaušidžių folikulų funkcija nesikeičia dėl SARS-CoV-2 infekcijos ar BNT162b2 mRNA vakcinacijos COVID-19. Safrai M, et al. Nutraukti dezinformaciją: BNT162b2 COVID-19 vakcina neturi neigiamo poveikio moterų vaisingumui. Iš anksto spausdinkite adresu medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21258079 (2021). Vyras, V. Menstruacijos ir covid-19 vakcinacija. BMJ 376, o142 (2022). Mahalingaiah, S. ir kt. „Apple“ moterų sveikatos tyrimo dizainas ir metodai: skaitmeninis išilginis kohortos tyrimas. Am. J. Obstet. Gynecol. 226, 545.e1–545.e29 (2022). Chrousos, G. P., Torpy, D. J. & Gold, P. W. Sąveika tarp hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašies ir moterų reprodukcinės sistemos: klinikinės pasekmės. Ciechanowska, M. et al. Streso poveikis GnRH ir GnRH receptorių (GnRH-R) genų ekspresijai preoptinėje zonoje-hipotalamyje ir GnRH-R genuose stiebo / vidurinės eminencijos ir priekinės hipofizės liaukoje ewes estrozinio ciklo folikulinės fazės metu. Wu, M. H., Hsiao, K. Y. & Tsai, S. J. Endometriosis and possible inflammation markers. , 61–67 (2015). Gynecol. Minim. Invasive Ther. 4 Jarrell, J. Menstruacijų reikšmė ir evoliucija. Geriausias Pr. Res Clin. Obstet. Gynaecol. 50, 18–26 (2018). van der Molen, R. G. ir kt. Menstruacinis kraujas labai panašus į gimdos imuninę mikroaplinką ir aiškiai skiriasi nuo periferinio kraujo. Paiva, P. ir kt. Genų, skirtingai išreikštų menstruacijų sutrikimo ir remonto metu, identifikavimas. Park, J. W., Lagniton, P. N. P., Liu, Y. & Xu, R. H. mRNA vakcinos COVID-19: kas, kodėl ir kaip. Int. J. Biol. Sci. 17, 1446–1460 (2021). Harlow, S. D. ir Ephross, S. A. Menstruacijų epidemiologija ir jos svarba moterų sveikatai. Bull, J. R. et al. Realaus pasaulio menstruacinio ciklo charakteristikos daugiau nei 600 000 menstruacinių ciklų. Munro, M. G., Critchley, H. O. D. ir Fraser, I. S., FIGO Menstruacinių sutrikimų komitetas. Dvi FIGO sistemos normaliems ir nenormaliems gimdos kraujavimo simptomams ir nenormalaus gimdos kraujavimo priežasčių klasifikavimui reprodukciniais metais: 2018 m. peržiūros. Int. J. Gynaecol. Obstet. Organ Int. Fed. Gynaecol. Obstet. 143, 393–408 (2018). Allotey, J. ir kt. Klinikinės apraiškos, rizikos veiksniai ir motinos ir perinatalinės koronaviruso ligos pasekmės 2019 nėštumo metu: gyva sisteminė apžvalga ir metaanalizė. BMJ 370, m3320 (2020). Ding, T. et al. Kiaušidžių sužalojimo, susijusio su COVID-19 liga, analizė reprodukcinio amžiaus moterims Vuhane, Kinijoje: stebėjimo tyrimas. Khan, S. M. et al. SARS-CoV-2 infekcija ir vėlesni menstruacinio ciklo pokyčiai tarp Arizona CoVHORT tyrimo dalyvių. Li, F. et al. Impact of COVID-19 on female fertility: a systematic review and meta-analysis protocol. , e045524 (2021). BMJ Open 11 Jing, Y. ir kt. Galimas COVID-19 / ACE2 poveikis moterų reprodukcinei sistemai. Morelli, F. et al. COVID-19 infekcija žmogaus reprodukciniame trakte vyrams ir nėščioms moterims. Am. J. Trop. Med. Hig. 104, 814–825 (2021). Iacobucci, G. Covid-19: Nėra įrodymų, kad vakcinos gali paveikti vaisingumą, sako naujos gairės. BMJ 372, n509 (2021). Girardi, G. & Bremer, A. A. Moksliniai įrodymai, patvirtinantys koronaviruso ligos 2019 (COVID-19) vakcinos veiksmingumą ir saugumą žmonėms, planuojantiems pastoti arba kurie yra nėščia ar žindomi. Treloar, A. E., Boynton, R. E., Behn, B. G. & Brown, B. W. Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. , 77–126 (1967). Int. J. Fertil. 12 Sherman, B. M. & Korenman, S. G. Hormoninės žmogaus menstruacinio ciklo charakteristikos per visą reprodukcinį gyvenimą. JAV FDA. FDA patvirtina Pfizer-BioNTech COVID-19 vakcinos stiprintuvo dozę tam tikroms populiacijoms. FDA. Paskelbta 2021 m. rugsėjo 22 d. (prieinama 2022 m. balandžio 26 d.). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-booster-dose-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-certain-populacijos. CDC. COVID-19 vakcinacija. Ligos kontrolės ir prevencijos centrai. Paskelbta 2022 m. balandžio 21 d. (prieinama 2022 m. balandžio 26 d.). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/stay-up-to-date.html. Li, H. ir kt. Menstruacinio ciklo ilgio pokyčiai pagal amžių, rasę / etninę priklausomybę ir kūno masės indeksą didelėje skaitmeninėje moterų grupėje JAV. Harlow, S. D., Lin, X. & Ho, M. J. Menstruacijų dienoraščio duomenų analizė per reprodukcinį gyvenimo laikotarpį, taikant dvipartinį modelio metodą ir moterų skirtumų svarbą. Belsey, E. M. ir Farley, T. M. Menstruacinio kraujavimo modelio analizė: apžvalga. kontracepcija 38, 129–156 (1988). Li, K. ir kt. Menstruacinių ciklų fiziologinių ir simptominių pokyčių apibūdinimas naudojant savarankiškai atsekamus mobiliojo ryšio sveikatos duomenis. Pearl, J. Priežastys: modeliai, motyvacija ir išvada. (Cambridge University Press, 2000). Hernán, M. A. & Robins, J. M. Priežastinė išvada: Kas jei (knyga) https://www.hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book/ (Chapman & Hall/CRC, 2020). Fraser, I., Critchley, H., Broder, M. ir Munro, M. FIGO rekomendacijos dėl normalaus ir nenormalaus gimdos kraujavimo terminologijos ir apibrėžimų. Jukic, A. M. Z., Wilcox, A. J., McConnaughey, D. R., Weinberg, C. R. & Steiner, A. Z. 25-Hydroxyvitamin D ir ilgų menstruacijų ciklai perspektyviame kohortos tyrime. Epidemiol. Camb. Mass 29, 388–396 (2018). Danilenko, K. V., Sergeeva, O. Y. ir Verevkin, E. G. Menstruaciniai ciklai yra veikiami saulės spindulių. Gynecol. Endokrinolis. J. Int. Soc. Gynecol. Endokrinolis. 27, 711–716 (2011). Fitzmaurice, G. M., Laird, N. M. & Ware, J. H. . 2nd edn (Wiley, 2011, accessed August 4, 2022). . Applied Longitudinal Analysis https://www.wiley.com/en-us/Applied+Longitudinal+Analysis%2C+2nd+Edition-p-9780470380277 Python Software Foundation. „Python 3.6“ dokumentacija (prieinama 2022 m. balandžio 15 d.). https://docs.python.org/3.6/. Pripažinimai The AWHS team would like to thank the participants for signing up for the study and contributing to the advancement of women’s health research. We would like to acknowledge Alexis de Figueiredo Veiga, MS, Nicola Gallagher, MS, and Ariel L Scalise, MPH for their work in supporting the study as part of the Harvard Study staff. This study received funding from Apple Inc. The funder had no role in the analysis and interpretation of data. This research was also supported in part by the Intramural Research Program of the National Institutes of Health, National Institute of Environmental Health Sciences. Šis straipsnis yra prieinamas gamtoje pagal CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International) licenciją. Šis straipsnis yra prieinamas gamtoje pagal CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International) licenciją.