Vaksin COVID-19 dikaitkan dengan perubahan kecil, sementara dalam panjang kitaran menstruasi

Penulis : Elizabeth A. Gibson Huichu Li Victoria Fruh Malaika Gabra Gowtham Asokan Anne Marie Z. Jukic Donna D. Baird Christine L. Curry Tyler Fischer-Colbrie Jukka-Pekka Onnela Michelle A. Williams Russ Hauser Brent A. Coull Shruthi Mahalingaiah Penulis : oleh Elizabeth A. Gibson Melayu li Perempuan Victoria Malaika Gabra Melayu asokan Anne Marie Z. Juki Rakan D. Baird oleh Christine L. Curry Pengarah Tyler Fischer-Colbrie Jukka-Pekka Onnela oleh Michelle A. Williams Jepun Hauser Beranda » A. Coull Shruthi Mahalingaiah abstrak Perbezaan-perbezaan yang disesuaikan secara sementara dalam jangka panjang siklus vaksin (MCL), diukur dalam hari-hari, antara siklus pre-vaksinasi, siklus vaksinasi, dan siklus post-vaksinasi 95% di kalangan peserta menvaccinasi yang memenuhi kriteria kelayakan pada 1.0 (median = 10 siklus per peserta pre-vaksinasi; rentang inter-quartile: 4–22), dianggarkan dalam kajian pre-vaksinasi wanita, di Amerika Syarikat dengan perubahan dalam siklus menstruasi yang tidak didaftarkan secara manual. Keseluruhan 9652 peserta dalam siklus vaksinasi, siklus vaksinasi, dan siklus post-vaksinasi, dianggarkan pada 1.094 siklus (median = 10 siklus per peserta pre-vaksinasi; rentang inter Pengenalan Walaupun penyelidikan mengenai vaksin COVID-19 dan ciri-ciri menstruasi terhad, kajian yang sedia ada telah melaporkan sementara peningkatan panjang kitaran menstruasi. , , peningkatan pendarahan menstruasi , tempoh yang lebih lama daripada bulan · Ketidaktepatan menstruasi , , serta pendarahan baharu pada individu yang sebelumnya mempunyai menstruasi Secara amnya, perubahan-perubahan ini dianggap jangka pendek, tetapi sedikit data tindak lanjut telah disampaikan. laporan ini mencadangkan kemungkinan perubahan sementara dalam kitaran menstruasi selepas vaksinasi COVID-19 , . 1 2 3 4 5 6 7 8 5 9 10 Walaupun Sistem Pemberitahuan Peristiwa Buruk Vaksin Amerika Syarikat (VAERS) tidak secara aktif mengumpul maklumat mengenai kitaran haid, lebih daripada 11,000 orang melaporkan masalah yang berkaitan dengan haid kepada sistem selepas vaksin COVID-19 pada bulan April 2022. Peristiwa-peristiwa termasuk pendarahan yang berat, menstruasi yang tidak teratur atau tertunda, oligomenorrhea, dan amenorrhea.Selain itu, skim pemantauan kad kuning Agensi Pengawal Ubat dan Produk Kesihatan United Kingdom (MHRA) menerima lebih daripada 50,000 laporan gangguan menstruasi, termasuk tempoh yang lebih berat daripada biasa, tempoh tertunda, dan pendarahan yang tidak dijangka, selepas vaksin COVID-19. Bukti anekdot ini mencadangkan kemungkinan perubahan sementara dalam kitaran menstruasi selepas vaksinasi COVID-19 , Individu melaporkan perubahan menstruasi ini kepada doktor mereka dan memposting tentang mereka di media sosial. , Berbagai media akhbar menerbitkan laporan anekdot , , . 11 12 9 10 13 14 15 16 17 Vaksin COVID-19 dianggap selamat , , dan tiada bukti bahawa ia mempengaruhi kesuburan dalam model makmal , Ujian klinikal , atau kajian pengamatan , , Walau bagaimanapun, respons imun atau tekanan yang berkaitan boleh mengaitkan vaksin dengan perubahan menstruasi sementara tertentu. Pemahaman yang lebih baik mengenai perkongsian ini, seperti sama ada ia wujud dan saiz dan kekal perubahan yang berpotensi, akan membantu doktor dalam memberi nasihat kepada pesakit mengenai vaksinasi. . 18 19 20 21 22 23 24 25 26 9 27 Di sini, kami menilai hubungan antara vaksinasi COVID-19 dan panjang kitaran menstruasi dari masa ke masa dalam Kajian Kesihatan Wanita Apple (AWHS), sebuah kumpulan digital longitudinal orang di Amerika Syarikat dengan kitaran menstruasi yang dicatat secara manual. Kami membandingkan tempoh kitaran pra-imunisasi dengan mereka di mana dos vaksin diberikan dan kitaran selepas vaksinasi. 28 Hasil Sebanyak 257,838 kitaran menstruasi dari 15,001 peserta yang menyelesaikan kajian COVID-19 Vaccine Update dan mengesan sekurang-kurangnya satu kitaran, terlepas daripada status atau masa vaksinasi, telah diidentifikasi pada mulanya. Peserta mencatat 13 kitaran purata [median = 10; rentang inter-quartile (IQR): 4–22 (Gambar Tambahan. Nota tambahan (Baca juga: Rata-rata penyelewengan standard dalam tempoh kitaran dalam individu ialah 4.2 hari. delapan puluh delapan peratus peserta telah divaksinasi; 12 peratus tidak. = 4625), 37% menerima Moderna ( (Baca juga: Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan Perbezaan = 676). For cycles in which a dose was received, 3410 participants received dose 1 (2.7% of all cycles), 3454 received dose 2 (2.7%), and 337 received the J&J dose (0.3%). A total of 7490 long cycles were identified, 6% of all cycles included. Vaccinated participants tended to be in the older age groups [ = 2526 (30%) telah divaksinasi > 40 tahun, = 242 (21%) tidak divaksin > 40 tahun), mempunyai ijazah sarjana muda atau siswazah [ = 5614 (66%) telah divaksinasi, = 284 (24%) tidak diberi vaksin), untuk berkahwin [ = 3999 (47%) telah divaksinasi, = 433 (37%) tidak divaksinasi), dan untuk menjadi tidak sah [ = 5101 (60%) telah dijangkiti, = 512 (44%) tidak diberi vaksin (Jadual Meja Tambahan Perbezaan BMI dan ras / etnik adalah serupa antara peserta yang divaksinasi dan tidak divaksinasi. 1 2 1 N N N N N N N N N N N 1 1 Perubahan dalam tempoh siklus menstruasi Menggunakan regresi linier bersyarat yang disesuaikan dengan kovariat, kami mendapati kitaran menstruasi apabila peserta menerima vaksin adalah, rata-rata, lebih lama daripada kitaran pra-vaksinasi mereka (Jadual Antara peserta yang divaksinasi, vaksinasi COVID-19 dikaitkan dengan sedikit peningkatan dalam panjang bagi kitaran apabila peserta menerima dos pertama (0.50 hari, 95% CI: 0.22, 0.78) dan kitaran apabila peserta menerima dos kedua (0.39 hari, 95% CI: 0.11, 0.67) vaksin mRNA berbanding dengan kitaran pra-vaksinasi. Kitaran di mana dos tunggal J&J telah diberikan adalah, rata-rata, 1.26 hari lebih lama (95% CI: 0.45, 2.07) berbanding kitaran pra-vaksinasi. Kitaran post-vaksinasi kembali kepada purata panjang pra-vaksinasi, dengan 0.14 hari (95% CI: 0.13, 0.40) dalam kitaran pertama selepas vaksinasi, 0.13 hari (95% CI: -0.14, 0.40) dalam kitaran kedua, -0.17 hari (95% CI 2 Model regresi logistik bersyarat kebarangkalian kitaran panjang menunjukkan bahawa, berbanding dengan kitaran pra-imunisasi, peserta lebih cenderung mengalami kitaran panjang semasa kitaran di mana mereka menerima vaksin J&J [OR = 2.16, 95% CI: 1.16, 4.03 (Jadual dan FIG tambahan. Tidak ada bukti peningkatan kebarangkalian siklus panjang bagi siklus di mana peserta menerima dos pertama (OR = 1.13, 95% CI: 0.87, 1.48) atau dos kedua (OR = 1.08, 95% CI: 0.83, 1.43) vaksin mRNA. Juga, tiada bukti peningkatan kebarangkalian siklus panjang dalam siklus pertama (OR = 0.94, 95% CI: 0.73, 1.21) atau siklus kedua (OR = 0.95, 95% CI: 0.74, 1.22) selepas vaksinasi, terlepas daripada jenis vaksin. Dalam siklus ketiga dan keempat selepas vaksinasi, kebarangkalian siklus panjang berkurangan, dengan OR = 0.76 (95% CI: 0.59, 0.99) dalam siklus ketiga dan OR = 0.71 (95% CI: 0.55, 0.93) dalam siklus keempat selepas dos tunggal J&J atau dos kedua vaksin mRNA. 2 3 Perubahan fasa siklus menstruasi Perhubungan antara dos vaksin dan panjang kitaran purata bergantung kepada fasa di mana dos diterima (Jadual Berbanding dengan kitaran pra-imunisasi, vaksin fasa folikular dengan vaksin mRNA dikaitkan dengan peningkatan purata panjang kitaran dalam kitaran dos pertama (0.97 hari, 95% CI: 0.53, 1.42) atau kitaran dos kedua (1,43 hari, 95% CI: 1.06, 1.80). Untuk dos J&J, vaksin fasa folikular dikaitkan dengan peningkatan 2.27 (95% CI: 1.04, 3.50) hari dalam panjang kitaran. Walau bagaimanapun, tidak terdapat bukti peningkatan purata panjang kitaran dalam kitaran di mana dos vaksin mRNA pertama (0.21 hari, 95% CI: -0.14, 0.57) atau dos vaksin J&J (0.39 hari, 95% CI: -0.75, 1.53) diberikan dalam fasa luteal. Walau bagaimanapun, vaksin fasa luteal dikaitkan dengan penurunan purata 3 In the covariate-adjusted mixed-effects model, we found no evidence of a difference between mean menstrual cycle length in vaccinated and unvaccinated participants (0.24 days, 95% CI: –0.34, 0.82). In the GEE, the probability of a long cycle was slightly greater in unvaccinated than in vaccinated participants (OR = 1.20, 95% CI: 1.00, 1.44). Regression coefficients for vaccine doses were similar to but larger in magnitude than those from conditional regression models (Supplementary Tables dan ) daripada 2 3 Analisis Sensitiviti 58 peratus peserta termasuk dalam analisis kepekaan terhad kepada mereka yang mempunyai tiga atau lebih kitaran yang diikuti. manakala 82 peratus peserta mempunyai tiga atau lebih kitaran yang diikuti, hanya 53 peratus peserta yang diimbas mempunyai dua atau lebih kitaran yang diikuti sebelum vaksinasi dan sekurang-kurangnya satu kitaran yang diikuti di mana vaksin diberikan atau selepas vaksinasi. Tiga peratus daripada kitaran kekurangan nilai dan ditinggalkan dalam analisis kes lengkap. sembilan puluh tujuh peratus kitaran diikuti sebelum penyelidikan COVID-19 Vaccine Update selesai, dan 93 peratus peserta yang mempunyai tiga atau lebih kitaran yang diikuti mempunyai panjang kitaran purata 24-38 hari. 53 peratus peserta melaporkan bahawa mereka tidak pernah diuji positif untuk COVID-19, 24 peratus melaporkan bahawa mereka telah diuji positif untuk COVID-19, dan 23 – Apabila peserta yang menerima dua dos dalam kitaran menstruasi tunggal dimasukkan, kitaran ini, purata, 4.96 hari (95% CI: 4.42, 5.50) lebih lama daripada kitaran pra-imunisasi, dan kitaran antara dos, purata, 1.94 hari lebih pendek (95% CI: -2.65, -1.23) daripada kitaran pra-imunisasi (Jadual Tambahan). Apabila termasuk fasa kitaran purata vaksinasi dalam analisis, kitaran dua dos di mana dos pertama diterima awal hingga pertengahan kitaran, kira-kira sepadan dengan fasa folikel, adalah sama panjang, rata-rata, berbanding dengan kitaran pra-vaksinasi (Jadual Tambahan ) daripada 4 6 7 8 perbincangan Dalam kumpulan prospektif yang besar ini peserta di Amerika Syarikat, kami mengkaji perbezaan dalam panjang kitaran menstruasi berkaitan dengan jenis vaksin COVID-19 yang diberikan dan masa pentadbiran. Hasil kami menunjukkan peningkatan kecil dan tidak berterusan dalam panjang purata kitaran menstruasi di mana vaksin diberikan. Selain itu, vaksin J&J dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam kebarangkalian kitaran yang panjang secara klinikal (>38 hari); bagaimanapun, peningkatan ini tidak berterusan seiring dengan masa. Kami mendapati bukti bahawa vaksinasi potensial meningkatkan panjang kitaran selama kira-kira 1-2 kitaran selepas vaksin. Selepas ini, kitaran kembali kepada purata pra-vaksinasi mereka. Kami melihat bahawa dos yang diterima awal hingga pertengahan kitaran, kira-kira sesuai dengan fasa folikel, menjelaskan peningkatan dalam panjang kitaran purata yang diamati Kajian terdahulu telah menunjukkan peningkatan panjang kitaran , serta ketidaktepatan kitaran menstruasi berhubung dengan vaksinasi COVID-19 , , , . The current work is consistent with results from Edelman et al. and Alvergne et al. that showed a small increase in length during cycles when vaccination occurred , Kami memperluaskan kerja ini untuk menilai masa vaksin dan tempoh kitaran menstruasi dan mendapati dos folikular semua vaksin yang dikaitkan dengan kitaran yang lebih panjang, manakala dos kedua vaksin mRNA dalam fasa luteal dikaitkan dengan kitaran yang sedikit lebih pendek. 1 4 6 7 8 1 2 Mekanisme berpotensi yang mendasari perubahan dalam panjang kitaran menstruasi mungkin melibatkan keradangan daripada respons imun kepada vaksinasi. jawapan imun ini boleh menjejaskan (a) isyarat antara hipotalamus, pituitari, dan ovari (HPO), yang mengakibatkan (i) perpanjangan pengambilan folikel dan, akibatnya, perpanjangan panjang kitaran menstruasi. , atau (ii) penindasan pertumbuhan lapisan endometrium , dan (b) kestabilan endometrium dalam fasa luteal, menyebabkan pengurangan panjang kitaran , . 29 30 31 32 Kemunculan menstruasi dicirikan oleh pemecahan endometrium dan apoptosis. sel-sel imun yang berasal daripada darah menstruasi menunjukkan pengeluaran penanda keradangan (contohnya, interferon (IFN)-gamma, granzyme B, dan perforin) , dan gen yang berkaitan dengan proses keradangan (contohnya, protein pengikat lipopolisakarida, SERPINB3, SERPINB4, IL17C, dan SPINK1) diatur vaksin mRNA boleh memicu tindak balas imun bawaan dengan mengaktifkan cytokines pro-radang, IFNs jenis I, dan gen pro-radang Dengan cara ini, vaksin Pfizer-BioNTech dan Moderna boleh mengganggu kitaran menstruasi dengan mempromosikan keradangan tempatan dan sistemik. 33 34 35 Panjang kitaran individu berbeza secara semulajadi , , dan Persekutuan Antarabangsa Ginekologi dan Obstetrik mengklasifikasikan perbezaan kurang daripada 8 hari antara kitaran terpendek dan terpanjang individu sebagai normal Saiz perubahan yang kita lihat dalam data kami selepas vaksinasi berada dalam perbezaan semulajadi ini. sebaliknya, jangkitan dengan virus COVID-19 boleh menyebabkan gangguan fungsi menstruasi yang berpotensi jangka panjang. , , , , , , walaupun temuan baru-baru ini daripada Penyelidikan Kesihatan Perawat 3 mendapati tiada hubungan antara jangkitan COVID-19 dan perubahan dalam ciri-ciri kitaran menstruasi biasa Penyelidikan tidak mendapati bukti bahawa vaksinasi COVID-19 memberi kesan negatif kepada hasil kesuburan. , , , , , , Vaksinasi COVID-19 secara meluas dianggap selamat untuk orang yang menstruasi. , Dan kerja ini menyokong kesimpulan itu. 36 37 38 39 40 41 42 43 44 3 20 21 22 23 24 25 26 45 46 Kajian ini mempunyai beberapa kelebihan. Pertama, saiz sampel yang besar (128,094 kitaran menstruasi daripada 9652 peserta), membenarkan kuasa statistik yang mencukupi untuk mendeteksi perbezaan kecil yang diukur dalam bahagian-bahagian hari. Selanjutnya, AWHS termasuk populasi yang pelbagai dalam pelbagai ciri-ciri demografi (contohnya, umur, ras / etnik, pendidikan, kategori BMI). Selain itu, AWHS tidak terhad kepada pengguna aplikasi pelacakan kitaran tertentu, yang boleh menargetkan kumpulan-kumpulan demografi tertentu; sebaliknya, pelacakan kitaran boleh berlaku secara langsung melalui aplikasi Kesihatan atau melalui pelbagai aplikasi pihak ketiga. Selain itu, ciri-ciri kitaran menstruasi dilaporkan secara prospektif. Kami menggunakan model multivariable untuk mengkaji potensi membingungkan semua dalam analisis. Dalam analisis utama kami, kami menggunakan model keadaan, kesan tetap Kesimpulan jangka panjang ini perlu ditafsirkan di bawah beberapa batasan data. Pertama, kerana analisis kami dianggap panjang purata kitaran dalam populasi, ia tidak boleh membezakan subpopulasi, seperti peserta dengan keadaan yang sedia ada, yang mungkin telah mengalami perubahan yang lebih ekstrim dalam pengiraan panjang kitaran. Kedua, kami bergantung kepada laporan diri untuk ciri-ciri menstruasi, butiran vaksinasi COVID-19, dan mungkin kovariates. Oleh itu, ketepatan estimasi panjang kitaran menstruasi mungkin dipengaruhi oleh tingkah laku pelacakan pengguna yang terhad, di mana kami mempunyai maklumat terhad. Walau bagaimanapun, penggunaan model bersyarat untuk analisis utama kami dikawal untuk perbezaan dalam tingkah laku pelacakan antara peserta, dan indikator yang tepat untuk bulan dan tahun dikawal untuk perubahan potensial dalam tingkah laku pelacakan sepanjang masa, meninggalkan satu-sat , Walau bagaimanapun, kami mendapati bahawa perhubungan jangka panjang antara populasi siklus ini boleh disesuaikan sepenuhnya daripada pengambilan faktor positif yang sama, yang hanya termasuk pengguna campuran iPhone di Amerika Syarikat, hasil kami mungkin tidak boleh dipertingkatkan kepada semua individu Amerika Syarikat yang mengehadkan atau kepada populasi lain. Selain itu, dengan data yang tersedia, kami tidak termasuk peserta dengan dua dos vaksin yang berpartisipasi dalam satu siklus yang sama dalam analisis utama kami, dan kami tidak melaporkan jumlah hari antara dos (biasanya 21 atau 28 hari), mengecualikan pengedaran antara siklus menstruasi dalam analisis kepekaan dan membuat siklus ini lebih lama, oleh definisi, dan tidak semestinya merupakan hasil vaksinasi pra-vaksinasi. Walau bagaimanapun, siklus di mana dua vaksin diberikan dalam siklus yang sama tidak boleh lebih pendek daripada bilangan hari 47 48 Dalam kajian ini, kami menganggarkan hubungan antara vaksinasi COVID-19 dan panjang kitaran menstruasi dalam kitaran di mana vaksinasi berlaku dan dalam kitaran seterusnya. Vaksinasi dikaitkan dengan peningkatan yang sangat kecil dalam panjang kitaran yang baik dalam variabiliti semulajadi dalam populasi kajian. Perubahan ini muncul dipandu oleh dos yang diterima dalam fasa folikel kitaran. Ukuran peningkatan berkurangan dalam setiap kitaran selepas vaksinasi, dan tidak ada kaitan dengan panjang kitaran berterusan sepanjang masa. Perubahan ini kelihatan kecil dan sementara dan tidak boleh mendorong individu daripada mendapatkan vaksin. kaedah Kajian reka bentuk dan populasi AWHS ialah kumpulan digital calon peserta di Amerika Syarikat. pengambilan kerja bermula pada November 2019 dan kini sedang berlangsung. Tarikh pendaftaran terakhir untuk kumpulan ini ialah 31 Januari 2022. kelayakan pendaftaran menetapkan bahawa peserta mesti ditugaskan perempuan pada masa lahir, mempunyai haid sekurang-kurangnya sekali, tinggal di Amerika Syarikat, berusia sekurang-kurangnya 18 tahun (sekurang-kurangnya 19 tahun di Alabama dan Nebraska dan sekurang-kurangnya 21 tahun di Puerto Rico), boleh berkomunikasi melalui bahasa Inggeris bertulis dan berbahasa Inggeris, mempunyai iPhone dengan versi iOS yang selaras, muat turun aplikasi Apple Research, menjadi pengguna tunggal iPhone dan akaun iCloud, dan memberikan persetujuan bertulis untuk penyertaan. 28 Maklumat terperinci mengenai reka bentuk kajian, pengambilan peserta, dan pengumpulan data telah dijelaskan sebelumnya Selepas pendaftaran, peserta disiasat setiap bulan mengenai kesihatan menstruasi mereka. Penyelidikan COVID-19 Vaccine Update mendesak peserta untuk merekodkan status vaksin mereka dan, jika berkenaan, menjawab soalan mengenai vaksin mereka. Untuk analisis ini, kami termasuk peserta AWHS yang layak yang melengkapkan penyelidikan COVID-19 Vaccine Update dan mengesan sekurang-kurangnya satu kitaran menstruasi. 28 COVID-19 vaksin update penyelidikan dan kitaran pelacakan Penyelidikan COVID-19 Vaccine Update pertama kali dihantar kepada peserta pada bulan September 2021. Penyelidikan ini dibahagikan semula setiap kuartal atau sehingga peserta selesai. Ia bertanya sama ada peserta menerima vaksin COVID-19, dan mereka boleh menjawab “Ya,” “Tidak,” atau “Lebih suka tidak menjawab.” Peserta yang menjawab “Ya” menerima soalan pemantauan untuk mengesahkan tarikh sampel vaksin pertama dan kedua (jika berkenaan), jenis vaksin pertama dan kedua (jika berkenaan) (Pfizer-BioNT, Moderna, Johnson & Johnson/Janssen (J&J), atau lain-lain), dan apa-apa gejala dalam 48 jam selepas dos. Peserta yang menyelesaikan penyelidikan COVID-19 Vaccine Update dengan tarikh yang hilang atau salah [contohnya, tarikh vaksinasi yang berlaku sebelum Disember 2020 Oleh itu, soalan mengenai bilangan vaksin yang diterima diselaraskan dengan klasifikasi CDC siri utama vaksin . 49 50 Ciri-ciri kitaran menstruasi yang dilacak dalam AWHS dan kaedah untuk pengenalan kitaran menstruasi telah dijelaskan Peserta mencatat hari-hari menstruasi dan pendarahan, dengan tarikh yang berkaitan, melalui Pengesan Siklus dalam aplikasi Kesihatan Apple atau mana-mana aplikasi pengesanan siklus pihak ketiga yang peserta dibenarkan berkongsi data sebagai sebahagian daripada kajian ini. Kami menetapkan siklus menstruasi sebagai satu atau lebih hari berturut-turut dengan aliran menstruasi yang diikuti oleh dua atau lebih hari tanpa aliran yang diikuti. , Kami mengecualikan kitaran yang lebih pendek daripada sepuluh hari atau lebih lama daripada 90 hari daripada analisis kerana mereka adalah kitaran haid semulajadi yang tidak mungkin (22). untuk kitaran yang tersisa, kami mengecualikan kitaran yang tidak biasa panjang atau mungkin artefak disebabkan oleh kesenjangan dalam pengekalan rekod (iaitu, menjejakkan) menggunakan ambang batas khusus peserta yang diubah suai daripada yang terdahulu dengan butiran kajian dalam Li et al. , Analisis utama termasuk kitaran yang dilacak secara retrospektif sejak Januari 2018, dan prospektif antara pendaftaran dan November 2021 apabila peserta tidak melaporkan histerektomi dan tidak hamil, menyusui, menopause, atau menggunakan hormon. 51 51 52 53 51 54 Untuk kerja semasa, peserta dikategorikan sebagai bersalin atau tidak bersalin sebagai melaporkan diri dalam kajian COVID-19 Vaccine Update (lihat Jadual Tambahan) Perkara-perkara yang perlu dipertimbangkan dalam kajian ini ialah: (a) Perkara-perkara yang tidak boleh dipertimbangkan ( = 216) dan peserta yang menyatakan bahawa mereka telah menerima satu dos daripada satu siri dua dos ( Siklus ini dinilai daripada kitaran pertama dan tidak ada kitaran haid yang ditentukan. kitaran individu bagi peserta yang telah divaksinasi pada hari dimeteraikan sebagai: (1) "pre-vaksinasi", jika keseluruhan kitaran berlaku sebelum kitaran pertama, (2) "dos pertama", kitaran di mana peserta menerima dos lute pertama vaksin Pfizer-BioNTech atau siri Moderna (iaitu, vaksin mRNA), (3) "dos kedua", kitaran di mana peserta menerima dos kedua siri mRNA, (4) "dos J&J", kitaran di mana peserta menerima dos lute pertama vaksin dari siri Pfizer-BioNTech atau Moderna, atau (5) "post-vaksinasi", dengan bilangan hari sejak vaksinasi berakhir (sebelum dos kedua siri mRNA atau sejak dos J&J sebelumnya, mengikutnya) dicatat. kitaran post-v , Peserta dengan kitaran tunggal di mana mereka menerima kedua-dua dos dikecualikan daripada analisis semasa kerana fakta bahawa kitaran ini tidak boleh pendek, oleh definisi, dan panjang mereka tidak semestinya merupakan hasil rawatan. 9 N N 47 48 Covariasi Data tambahan dikumpulkan daripada soalan kaji selidik melalui aplikasi Apple Research Model regresi akhir termasuk covariate yang a priori ditakrifkan sebagai potensi yang membingungkan berdasarkan literatur sebelumnya dan grafik aciklik diarahkan [(DAG) Tambahan Fig. ] , Ini termasuk umur, ras / etnik, indeks massa badan (BMI), pariti, dan musim. kami mengira umur peserta sebagai tahun kitaran haid yang diberikan minus tahun kelahiran mereka. , Untuk analisis ini, kami membahagikan ras / etnik ke dalam tiga kategori berdasarkan potensi laporan diri pada pendaftaran, Putih, bukan Hispanik, Hispanik (Latin atau Sepanyol), 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, dan > 50. atau lain-lain (termasuk Hitam, bukan Hispanik (Amerika Afrika atau Afrika), Asia, Indian atau Alaska Native, Timur Tengah atau Afrika Utara, Hawaiian asli atau Pulau Pasifik, lebih daripada satu ras / etnik, atau peserta yang melaporkan bahawa tiada kategori yang tersedia menggambarkan mereka sepenuhnya), disebabkan oleh jumlah kecil peserta dalam sesetengah kumpulan. BMI dikira daripada ketinggian dan berat yang dilaporkan sendiri pada pendaftaran, atau dilaporkan oleh peserta apabila mereka diminta untuk mengemas kini bidang ini setiap tahun; dan substress yang paling baru-baru ini dilaporkan BMI per kitaran digunakan. , , kami memilih untuk memasukkan indikator yang berasingan untuk setiap bulan sebagai cara yang fleksibel untuk mengawal trend musim dan masa yang umum untuk semua subjek. Walaupun tidak semestinya seperti beberapa kaedah yang biasa digunakan, ia menyediakan kawalan yang lebih ketat terhadap kebingungan masa yang berpotensi. 28 4 55 56 47 57 58 59 Analisis statistik Untuk mempertimbangkan reka bentuk kajian longitudinal, kami menggunakan model regresi linear dengan kesan tetap pada tahap subjek untuk menganggarkan perbezaan yang disesuaikan dengan kovariate dan perbezaan kepercayaan 95% (95% CIs) dalam panjang kitaran purata, diukur dalam hari, antara kitaran pra-vaksinasi dan kitaran di mana dos vaksin diberikan dan antara kitaran pra-vaksinasi dan kitaran selepas vaksinasi Kami memasukkan ID peserta sebagai kesan tetap dalam model bersyarat untuk mempertimbangkan pengelompokan longitudinal pengukuran berulang di dalam setiap peserta. Kesan subjek tetap mengawal semua potensi penyelewengan yang berbeza di antara peserta. Dalam pendekatan ini, kovariasi khusus peserta yang tidak berbeza dengan masa tidak dimasukkan ke dalam model. Strategi ini serupa dengan kajian kajian kawalan kes yang merangkumi penyelewengan kes dan kawalan pada kovariasi tertentu. Dalam analisis semasa, "pelepasan" terletak di dalam peserta dan membandingkan kitaran vaksin dan selepas vaksin (siklus kes) dengan kitaran pra-vaksin mereka sendiri (siklus kawalan) Kami mendefinisikan kitaran panjang (>38 hari) menggunakan cadangan daripada Persekutuan Antarabangsa Ginekologi dan Obstetrik dan menganggarkan kebarangkalian mengalami kitaran haid yang panjang dalam kitaran di mana vaksin diterima, dan kitaran selepas vaksin berbanding dengan kitaran pra-vaksin. Untuk mempertimbangkan kebarangkalian kitaran yang panjang berhubung dengan vaksinasi, kami menyesuaikan regresi logistik bersyarat yang disesuaikan dengan kovariate, yang merawat setiap peserta sebagai set yang disesuaikan, dan rasio peluang (OR) dan 95% CIs. 60 60 38 Kami lebih lanjut membandingkan hubungan antara vaksinasi dan tempoh kitaran menstruasi dengan masa dos vaksin dalam kitaran menstruasi (iaitu, awal hingga pertengahan kitaran, yang sepadan dengan fasa folikel, atau akhir kitaran yang sepadan dengan fasa luteal). Sebagai analisis sekunder, kami menggunakan model kesan campuran linear multivariable dengan intercepts khas peserta acak untuk menganggarkan perbezaan yang disesuaikan dengan kovariate dan 95% CI dalam panjang kitaran purata antara peserta yang disuntik dan tidak disuntik. Ini dilakukan kerana regresi kesan tetap tidak menyediakan perkiraan untuk variabel bebas yang tidak berbeza dalam peserta (contohnya, ras / etnik dan persamaan). Selain itu, kami menggunakan persamaan perkiraan umum (GEE) untuk mematuhi model regresi logistik yang menganggarkan ORs dan 95% CI untuk hubungan antara vaksinasi COVID-19 dan kebarangkalian mempunyai kitaran panjang dalam peserta yang disuntik berbanding dengan peserta yang tidak disuntik. Pertama, kami mengehadkan analisis kepada peserta yang menyumbang sekurang-kurangnya tiga kitaran haid; untuk peserta yang disuntik, kami memerlukan sekurang-kurangnya dua kitaran sebelum dos pertama mereka dan sekurang-kurangnya satu kitaran di mana satu dos diberikan atau selepas vaksinasi. Dalam peserta yang menyumbang tiga atau lebih kitaran, kami mengira panjang kitaran haid purata di seluruh kitaran yang diikuti untuk peserta yang tidak disuntik dan di seluruh kitaran pra-vaksinasi untuk peserta yang disuntik dan kemudian terhad kepada mereka yang mempunyai panjang kitaran purata 24-38 hari. = 830) dan kitaran antara dos ( = 510).Selain itu, kami terhad kepada peserta yang melaporkan bahawa mereka tidak menguji positif untuk COVID-19, dan kami melakukan analisis kes lengkap dengan menghapuskan kitaran dengan nilai yang hilang untuk kovariates.Selepasnya, mengingat beberapa peserta mungkin dilaporkan tidak diberi vaksin dalam kajian COVID-19 Vaccine Update tetapi kemudian menerima vaksin, kami terhad kepada kitaran yang didaftarkan sebelum tamat kajian COVID-19 Vaccine Update. N N Pengurusan data, pemprosesan dan analisis statistik dijalankan dalam Python 3.6 Semua ujian statistik adalah dua sisi. Kami memaparkan interval keyakinan 95% yang disesuaikan oleh Bonferroni untuk semua hasil, dengan = 0.05/7 (iaitu, 99.99% interval keyakinan) untuk analisis utama untuk mempertimbangkan perbandingan berulang antara tujuh persatuan utama yang menarik minat (iaitu, tempoh kitaran semasa dos pertama, dos kedua, dos J & J, dan kitaran selepas vaksinasi 1–4, semua berbanding dengan kitaran pra-vaksinasi) kerana peningkatan risiko kesilapan jenis I. 61 α Laporan ringkasan Maklumat lanjut mengenai reka bentuk penyelidikan boleh didapati di terhubung kepada artikel ini. Laporan Penyelidikan Alam Data ketersediaan Data agregat yang menyokong temuan kajian ini boleh didapati atas permintaan daripada penulis yang bersangkutan [S.M.]. Mana-mana permintaan untuk data akan dinilai dan dijawab dengan cara yang selaras dengan dasar yang dimaksudkan untuk melindungi kerahsiaan peserta dan bahasa dalam protokol kajian dan borang persetujuan disahkan. Kod ketersediaan Kod untuk semua analisis statistik telah ditulis dalam Python 3.6. kod ini boleh didapati atas permintaan daripada penulis yang bersangkutan [S.M.]. Mana-mana permintaan untuk skrip Python akan dinilai dan dijawab dengan cara yang selaras dengan dasar yang bertujuan untuk melindungi kerahsiaan peserta dan bahasa dalam protokol kajian dan borang persetujuan maklumat. Referensi Edelman, A. et al. Persatuan antara panjang kitaran menstruasi dan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) vaksinasi: a U.S. Cohort. Alvergne, A., Woon, E. V. & Lelaki, V. Kesan vaksinasi COVID-19 pada masa dan aliran tempoh haid dalam dua kohort. Front. Reprod. Kesihatan. 4 https://doi.org/10.3389/frph.2022.952976 (2022). Wang, S. et al. Satu kajian prospektif mengenai hubungan antara jangkitan SARS-CoV-2 dan vaksinasi COVID-19 dengan perubahan dalam ciri-ciri kitaran menstruasi biasa. Am. J. Obstet. Gynecol. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.07.003 (2022). Alghamdi, A. N., Alotaibi, M. I., Alqahtani, A. S., Al Aboud, D. & Abdel-Moneim, A. S. BNT162b2 dan ChAdOx1 kesan sampingan SARS-CoV-2 selepas vaksinasi di kalangan vaksin Saudi. Front. Med. 8, 760047 (2021). Lee, K. M. N. et al. Penyelidikan trend dalam mereka yang mengalami perubahan pendarahan menstruasi selepas vaksinasi SARS-CoV-2. Sci. Adv. 8, eabm7201 (2022). Trogstad, L. Peningkatan kejadian gangguan menstruasi pada wanita berusia 18 hingga 30 tahun selepas vaksinasi COVID-19.* Soc. Sci. Res. Netw. https://doi.org/10.2139/ssrn.3998180 (2022). Laganà, A. S. et al. Penilaian kelainan menstruasi selepas vaksinasi COVID-19: Hasil kajian MECOVAC. Muhaidat, N. et al. Gejala menstruasi selepas vaksin COVID-19: penyelidikan antara bahagian-bahagian di rantau MENA. Int J. Kesihatan Wanita 14, 395–404 (2022). Lelaki, V. Perubahan menstruasi selepas vaksinasi covid-19. BMJ 374, n2211 (2021). Sharp, G. C. et al. Pandemik COVID-19 dan kitaran menstruasi: kesilapan dan peluang penyelidikan. Amerika Syarikat Jabatan Kesihatan dan Perkhidmatan Manusia (DHHS), Perkhidmatan Kesihatan Awam (PHS), Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA)/Centers for Disease Control (CDC). Vaccine adverse event reporting system (VAERS) 1990-last Friday, CDC WONDER Online Database. Terma pencarian: Gejala: Pendarahan menstruasi yang berat, menstruasi yang tidak teratur, gangguan menstruasi, pendarahan intermenstrual, menstruasi yang tertunda, amenorrhea, polymenorrhoea, oligomenorrhoea, menometrorrhagia, menorrhagia, metrorrhagia, pengurusan kitaran menstruasi. Vaksin: CIDOV-19 (diakses April 15, 2022). https://wonder.cdc.gov/controller/datarequest/D8. GOV.UK. vaksin coronavirus—sumber mingguan laporan Kad Kuning. GOV.UK. (diakses 15 April 2022). https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting. Forrester, C. Masalah tempoh selepas vaksin Covid: peningkatan sepuluh kali lipat dalam laporan kepada pengawas dadah. The Courier (diakses 15 April 2022). https://www.thecourier.co.uk/fp/lifestyle/health-wellbeing/3149276/period-problems-after-covid-vaccine-tenfold-increase-in-reports/. Landman, K. Mengapa saintis begitu lambat untuk mengkaji vaksin Covid-19 dan menstruasi? Vox 17. diterbitkan Feb 17, 2022 (diakses Apr 15, 2022) https://www.vox.com/22935125/covid-vaccine-trials-menstrual-cycle-period-changes-fertility-myths. Subbaraman, N. Covid-19 vaksin yang berkaitan dengan perubahan kitaran menstruasi. Wall Street J. (diakses 15 April 2022). https://www.wsj.com/articles/covid-19-vaccines-linked-to-menstrual-cycle-changes-11643902386. Bloomberg.com. vaksin Covid boleh menangguhkan tempoh wanita, kajian mendapati. Bloomberg.com. diterbitkan Jan 7, 2022. (diakses Apr 15, 2022). https://www.bloomberg.com/news/articles/2022-01-07/covid-vaccines-can-delay-women-s-periods-study-finds. Brumfiel, G. Vaksin COVID boleh mengubah kitaran menstruasi anda secara singkat, tetapi anda masih perlu mendapat satu. NPR. Diterbitkan Jan 6, 2022 (diakses Apr 15, 2022). https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/01/06/1070796638/covid-vaccine-periods. CDC. COVID-19 vaksinasi. Pusat Kawalan Penyakit dan Pencegahan. Diterbitkan Feb 11, 2020 (diakses Apr 15, 2022). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/safety-of-vaccines.html. CDC. Manfaat mendapat vaksin COVID-19. Pusat Kawalan Penyakit dan Pencegahan. Diterbitkan Feb 25, 2022 (diakses Apr 15, 2022). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/vaccine-benefits.html. Morris, R. S. SARS-CoV-2 protein seropositiviti puncak daripada vaksinasi atau jangkitan tidak menyebabkan ketidaksuburan. Bowman, C. J. et al. Kekurangan kesan pada kesuburan wanita dan perkembangan keturunan prenatal dan postnatal pada tikus dengan BNT162b2, vaksin COVID-19 berasaskan mRNA. Reprod. Toxicol. Elmsford N. 103, 28–35 (2021). Hillson, K. et al. Kadar kesuburan dan hasil kelahiran selepas vaksin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Lancet Lond. Engl. 398, 1683–1684 (2021). Lelaki, V. Adakah vaksin COVID-19 selamat dalam kehamilan? Nat. Rev. Immunol. 21, 200–201 (2021). Orvieto, R. et al. Adakah mRNA vaksin SARS-CoV-2 mempengaruhi prestasi pesakit semasa kitaran IVF-ET? Reprod. Bentov, Y. et al. Fungsi folikel ovarian tidak diubah oleh jangkitan SARS-CoV-2 atau vaksinasi mRNA BNT162b2 COVID-19. Safrai M, et al. Menghentikan maklumat yang salah: Vaksin BNT162b2 COVID-19 tidak mempunyai kesan negatif pada kesuburan wanita. Preprint di medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21258079 (2021). Lelaki, V. Menstruasi dan vaksinasi covid-19. BMJ 376, o142 (2022). Mahalingaiah, S. et al. Reka bentuk dan kaedah Kajian Kesihatan Wanita Apple: kajian kohort longitudinal digital. Am. J. Obstet. Gynecol. 226, 545.e1–545.e29 (2022). Chrousos, G. P., Torpy, D. J. & Gold, P. W. Interaksi antara sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan sistem reproduksi wanita: implikasi klinikal. Ciechanowska, M. et al. Kesan tekanan pada ekspresi gen reseptor GnRH dan GnRH (GnRH-R) dalam kawasan praoptik-hipotalamus dan gen GnRH-R dalam eminensi stalk/medium dan kelenjar pituitari hadapan di ewes semasa fasa folikel kitaran estrous. Wu, M. H., Hsiao, K. Y. & Tsai, S. J. Endometriosis dan penanda keradangan yang mungkin. Gynecol. Minim. Invasive Ther. 4, 61–67 (2015). Jarrell, J. Makna dan evolusi menstruasi. Terbaik. Pr. Res Clin. Obstet. Gynaecol. 50, 18–26 (2018). Van der Molen, R. G. et al. Darah menstruasi serupa dengan mikro-muka imun rahim dan jelas dibezakan daripada darah perifer. Paiva, P. et al. Pengenalan gen yang dinyatakan secara berbeza dalam pemecahan dan pembaikan menstruasi. Park, J. W., Lagniton, P. N. P., Liu, Y. & Xu, R. H. vaksin mRNA untuk COVID-19: apa, mengapa dan bagaimana. Harlow, S. D. & Ephross, S. A. Epidemiology of menstruation and its relevance to women's health. Epidemiol. Rev. 17, 265-286 (1995). Bull, J. R. et al. Ciri-ciri siklus menstruasi dunia sebenar lebih daripada 600,000 kitaran menstruasi. Munro, M. G., Critchley, H. O. D. & Fraser, I. S., Jawatankuasa Gangguan Menstruasi FIGO. Kedua-dua sistem FIGO untuk gejala pendarahan rahim normal dan abnormal dan klasifikasi sebab-sebab pendarahan rahim abnormal dalam tahun-tahun reproduktif: Ulasan 2018. Int. J. Gynaecol. Obstet. Organ Int. Fed. Gynaecol. Obstet. 143, 393–408 (2018). Allotey, J. et al. Manifestasi klinikal, faktor risiko, dan keputusan ibu dan perinatal penyakit coronavirus 2019 semasa kehamilan: tinjauan sistematik hidup dan meta-analisis. Ding, T. et al. Analisis kecederaan ovarium yang dikaitkan dengan penyakit COVID-19 pada wanita usia reproduktif di Wuhan, China: kajian pemerhatian. Khan, S. M. et al. jangkitan SARS-CoV-2 dan perubahan seterusnya dalam kitaran menstruasi di kalangan peserta dalam kajian Arizona CoVHORT. Li, F. et al. Dampak COVID-19 pada kesuburan wanita: kajian sistematik dan protokol meta-analisis. BMJ Terbuka 11, e045524 (2021). Jing, Y. et al. Potensi pengaruh COVID-19/ACE2 pada sistem reproduksi wanita. Morelli, F. et al. Jangkitan COVID-19 dalam saluran reproduksi manusia lelaki dan wanita yang tidak hamil. Am. J. Trop. Med. Hyg. 104, 814–825 (2021). Iacobucci, G. Covid-19: Tiada bukti bahawa vaksin boleh menjejaskan kesuburan, kata arahan baru. BMJ 372, n509 (2021). Girardi, G. & Bremer, A. A. Bukti saintifik yang menyokong keberkesanan dan keselamatan vaksin penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) pada orang yang merancang untuk hamil atau yang sedang mengandung atau menyusu. Treloar, A. E., Boynton, R. E., Behn, B. G. & Brown, B. W. Variasi kitaran menstruasi manusia melalui kehidupan reproduktif. Sherman, B. M. & Korenman, S. G. Ciri-ciri hormonal kitaran menstruasi manusia sepanjang kehidupan reproduktif. U.S. FDA. FDA mengesahkan dos penguatkuasaan vaksin Pfizer-BioNTech COVID-19 untuk populasi tertentu. FDA. Diterbitkan 22 September 2021 (diakses 26 April 2022). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-booster-dose-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-certain-populations. CDC. COVID-19 vaccination. Centers for Disease Control and Prevention. Published April 21, 2022 (accessed April 26, 2022). . https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/stay-up-to-date.html Li, H. et al. Perubahan dalam panjang kitaran menstruasi mengikut umur, ras / etnik, dan indeks massa badan dalam kumpulan besar wanita digital di Amerika Syarikat. Preprint di medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.09.30.22280382 (2022). Harlow, S. D., Lin, X. & Ho, M. J. Analisis data harian menstruasi sepanjang jangka hayat reproduktif kebolehpercayaan pendekatan model bipartit dan kepentingan varians dalam wanita. Belsey, E. M. & Farley, T. M. Analisis corak pendarahan menstruasi: tinjauan. Li, K. et al. Menggambarkan variasi fisiologi dan simptomatik dalam kitaran menstruasi menggunakan data kesihatan mudah alih yang disemak sendiri. Pearl, J. Kausaliti: Model, Pertimbangan, dan Kesimpulan (Cambridge University Press, 2000). Hernán, M. A. & Robins, J. M. Causal Inference: Apa Jika (Buku) https://www.hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book/ (Chapman & Hall/CRC, 2020). Fraser, I., Critchley, H., Broder, M. & Munro, M. Rekomendasi FIGO mengenai terminologi dan definisi untuk pendarahan rahim normal dan abnormal. Jukic, A. M. Z., Wilcox, A. J., McConnaughey, D. R., Weinberg, C. R. & Steiner, A. Z. 25-Hydroxyvitamin D dan kitaran menstruasi yang panjang dalam kajian kohort prospektif. Epidemiol. Camb. Mass 29, 388–396 (2018). Danilenko, K. V., Sergeeva, O. Y. & Verevkin, E. G. Siklus menstruasi dipengaruhi oleh sinar matahari. Gynecol. Endocrinol. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol. 27, 711-716 (2011). Fitzmaurice, G. M., Laird, N. M. & Ware, J. H. Analisis Longitudinal Terapan. edn 2nd (Wiley, 2011, diakses 4 Ogos 2022). https://www.wiley.com/en-us/Applied+Longitudinal+Analysis%2C+2nd+Edition-p-9780470380277. Yayasan Perisian Python. Dokumen Python 3.6 (diakses pada 15 April 2022). https://docs.python.org/3.6/. Pengiktirafan Pasukan AWHS ingin mengucapkan terima kasih kepada peserta untuk mendaftar untuk kajian ini dan menyumbang kepada kemajuan penyelidikan kesihatan wanita.Kami ingin mengiktiraf Alexis de Figueiredo Veiga, MS, Nicola Gallagher, MS, dan Ariel L Scalise, MPH untuk kerja mereka dalam menyokong kajian ini sebagai sebahagian daripada kakitangan Harvard Study.Kajian ini menerima pembiayaan daripada Apple Inc. Penyokong tidak mempunyai peranan dalam analisis dan interpretasi data.Kajian ini juga disokong sebahagian oleh Program Penyelidikan Intramural Institut Kesihatan Kebangsaan, Institut Kebangsaan Sains Kesihatan Alam Sekitar. This paper is under CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International) license. available on nature Dokumen ini ialah di bawah lesen CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International). Tersedia di Alam