CathAI: Các nhà nghiên cứu đã xây dựng một AI đọc quét tim như một bác sĩ tim mạch

Tác giả : Robert Avram Đạo diễn: Jeffrey E. Olgin Nguyễn Hùng Ahmed Louis Verreault-Julien Alvin Wan Joshua Barrios Sean mở cửa Đạo diễn Derek Wan Ông Joseph E. Gonzalez Ông Jean-Claude Tardif Derek Y. Như vậy Krishan Soni Geoffrey H. Tison Tác giả : Robert Avram Đạo diễn: Jeffrey E. Olgin Nguyễn Hùng Ahmed Đạo diễn: Louis Verreault-Julien Lời bài hát Alvin Wan Joshua Barrios Sean mở cửa Đạo diễn Derek Wan Ông Joseph E. Gonzalez Ông Jean-Claude Tardif Derek Y. Như vậy Lời bài hát: Krishan Soni Đạo diễn Geoffrey H. Tison Abstracts Các chức năng đánh giá góc độ Cathworld CAD Cathographic là thủ tục chính cho các quyết định chẩn đoán và quản lý trong bệnh động mạch vành (CAD), nhưng đánh giá hình ảnh ad-hoc của angiograms có độ biến động cao. Ở đây chúng tôi báo cáo một cách tiếp cận hoàn toàn tự động để giải thích angiographic accomographic coronary artery stenosis từ các angiograms tiêu chuẩn. Sử dụng 13.843 nghiên cứu angiographic tiêu chuẩn từ 11.972 bệnh nhân trưởng thành tại Đại học California, San Francisco (UCSF), giữa ngày 1 tháng 4 năm 2008 và ngày 31 tháng 12 năm 2019, chúng tôi đào tạo các mạng lưới thần kinh để hoàn thành bốn nhiệm vụ cần thiết liên tiếp để định vị và ước tính tĩnh mạch mạch vành tự động. Các thuật toán được xác nhận nội bộ chống lại các nhãn tiêu chuẩn tiêu chuẩn cho mỗi nhiệm vụ Giới thiệu Bệnh tim mạch vành (CHD) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở người lớn ở Hoa Kỳ và trên toàn thế giới , caused by atherosclerotic plaques narrowing the coronary arteries, also called coronary artery disease (CAD). The coronary angiography procedure is the gold standard procedure to diagnose coronary artery stenosis which therefore provides crucial information for CAD treatment decisions ranging from medical therapy alone to revascularization with coronary stents or bypass surgery Ước tính trực quan của bác sĩ về mức độ nghiêm trọng của bệnh stenosis coronary từ angiograms vẫn là cách tiếp cận phổ biến nhất, được hướng dẫn hỗ trợ để đánh giá sự thu hẹp angiographic của lumen động mạch vành. , . 1 2 2 3 Tuy nhiên, những hạn chế của ước tính thị giác cho mức độ nghiêm trọng của bệnh stenosis coronary được mô tả rõ ràng, và bao gồm sự thay đổi trong và giữa các nhà quan sát, sự thiên vị của các nhà điều hành và khả năng tái tạo kém. , Sự biến đổi trong đánh giá stenosis thị giác dao động từ 7.6 đến 22.5% , , Và trong khi chất lượng hình ảnh angiography coronary đã được cải thiện, sự thay đổi vẫn còn và lớn hơn trong thiết lập của một độc giả bác sĩ duy nhất, đó là dòng công việc lâm sàng phổ biến nhất. , Đánh giá trực quan về stenosis có thể đánh giá quá cao mức độ nghiêm trọng của stenosis trong hơn một phần tư trường hợp. và có thể góp phần vào phẫu thuật phá vỡ động mạch vành không phù hợp ở 17% bệnh nhân và sử dụng stent ở ít nhất 10% bệnh nhân. , , , Một cách tiếp cận chuẩn hóa hơn, có thể tái tạo để giải thích angiogram và đánh giá stenosis coronary sẽ có tầm quan trọng lâm sàng đáng kể. 4 5 4 5 6 4 7 8 4 5 6 8 Các xét nghiệm phụ trợ khác nhau có thể bổ sung cho đánh giá CAD trong angiography coronary, chẳng hạn như đánh giá sinh lý. , Hình ảnh intra-vascular Mặc dù hầu hết yêu cầu chuyên môn điều hành bổ sung và sử dụng các chất xúc tác bổ sung, do đó được sử dụng trong ít hơn 10-20% các angiograms coronary. , , Hơn nữa, việc xác định sự cần thiết của xét nghiệm bổ sung vẫn phụ thuộc chủ yếu vào ước tính thị giác của bác sĩ về các angiograms trong quá trình thủ tục angiography để xác định mức độ nghiêm trọng trung gian hoặc stenosis coronary lớn hơn (ví dụ: 40-69%) Quantitative coronary angiography (QCA) là một kỹ thuật cung cấp phân tích của angiograms cho phép đánh giá stenosis tiêu chuẩn hơn. Tuy nhiên, QCA không hoàn toàn tự động và đòi hỏi đầu vào của nhà điều hành để hiệu chỉnh hình ảnh và lựa chọn khung hình, giảm phần lớn vào các thiết lập nghiên cứu. , . 9 10 11 9 11 12 3 13 5 14 Các thuật toán trí tuệ nhân tạo (AI), và các mạng thần kinh sâu đặc biệt, đã chứng minh khả năng tự động hóa các nhiệm vụ lâm sàng quan trọng trong tim mạch cũng như tim mạch can thiệp. Mục tiêu của chúng tôi là phát triển và xác nhận một cách tiếp cận tự động cho việc giải thích angiogram coronary, định vị phong trào động mạch và ước tính mức độ nghiêm trọng từ các angiogram coronary thế giới thực. 15 Kết quả Bộ dữ liệu đầy đủ bao gồm 13.843 nghiên cứu angiogram hoàn chỉnh (195.195 video angiographic tổng cộng) từ 11.972 bệnh nhân ≥ 18 tuổi từ Đại học California, San Francisco (UCSF), từ ngày 1 tháng 4 năm 2008 đến ngày 31 tháng 12 năm 2019 (Hình. bổ sung Fig. Tuổi trung bình là 63.5 ± 13.7 năm trong Dataset đầy đủ và 66.7 ± 12.0 trong Dataset báo cáo. 1a 1 Overview of the CathAI pipeline for automated angiogram interpretation. Angiogram videos flow from one algorithm to the next to accomplish the 4 critical tasks required for automated interpretation. Ứng dụng của CathAI cho một ví dụ về angiogram coronary. Một ví dụ về angiogram động mạch hạ cánh phía trước với stenosis nghiêm trọng (gần đến phân đoạn giữa) được hiển thị tiến bộ thông qua hệ thống CathAI để: xác định chiếu angiographic, xác định LCA (trái), đặt các hộp biên giới xung quanh các đối tượng như stenosis (zoom, trung tâm), và dự đoán mức độ nghiêm trọng tối đa của stenosis (phải). a b Hiệu suất CathAI để phân loại góc chiếu angiographic, cấu trúc giải phẫu và vị trí đối tượng angiogram To classify angiographic projection angle, CathAI achieved a frequency-weighted positive predictive value (PPV) of 0.90, sensitivity of 0.90 and F1 score of 0.90 in the test dataset (Supplementary Table Các góc chiếu được sử dụng cao, chẳng hạn như LAO Straight, RAO Straight và LAO Cranial, có hiệu suất tổng thể tốt hơn. Để phân loại cấu trúc giải phẫu chính chứa trong video angiogram, CathAI đạt được PPV tần số cân bằng 0,89, độ nhạy 0,89 và điểm F1 là 0,89 trong bộ dữ liệu thử nghiệm (Bảng Hiệu suất CathAI cao cho cả hai động mạch vành trái và phải (LCA và RCA, tương ứng), đó là các đối tượng angiographic chính quan tâm: PPV và độ nhạy, tương ứng, là 0,97 và 0,94 cho LCA và 0,93 và 0,93 cho RCA. 8 1 Một khi các video angiogram chủ yếu chứa LCA và RCA đã được xác định, CathAI đã định vị các đối tượng trong angiogram bằng cách dự đoán các hộp biên giới xung quanh các phân đoạn động mạch vành như phần cận của động mạch vành, khu vực stenosis, stents và catheters coronary. Để đo hiệu suất của CathAI để định vị các đối tượng này, độ chính xác trung bình (mAP) được sử dụng để so sánh các tọa độ dự đoán so với thực tế cơ bản cho mỗi đối tượng. (Bảng bổ sung CathAI đã định vị chính xác 93,3% các bệnh xáo trộn động mạch vành (PPV) trong bộ dữ liệu thử nghiệm của UCSF. 16 9 Hiệu suất CathAI để dự đoán mức độ nghiêm trọng của stenosis Các thuật toán cuối cùng trong hệ thống CathAI ước tính mức độ nghiêm trọng của phong tỏa động mạch vành (Hình. Các ước tính được dự đoán về mức độ nghiêm trọng của stenosis được trung bình từ tất cả các video angiogram từ một nghiên cứu nhất định mô tả một phân đoạn động mạch cụ thể (được gọi là "cấp động mạch"), phản ánh thực hành lâm sàng tiêu chuẩn. trong bộ dữ liệu thử nghiệm, AUC của CathAI để xác định stenosis tắc nghẽn là 0,862 (95% CI: 0,843–0,880) ở cấp động mạch (Bảng • Fig. Dự đoán stenosis cấp động mạch thực hiện tốt hơn so với dự đoán cấp video hoặc hình ảnh (Hình. Bàn bổ sung Đối với dự đoán của CathAI về mức độ nghiêm trọng của stenosis như một tỷ lệ phần trăm liên tục của stenosis, sự khác biệt tỷ lệ phần trăm trung bình tuyệt đối giữa AI-stenosis và báo cáo-stenosis là 17,9 ± 15,5%. • Fig bổ sung. ). There was a significantly lower mean absolute percentage difference for the RCA versus the LCA (16.4 ± 15.0 vs 19.0 ± 15.8; < 0.001, Bàn · Bàn bổ sung , ở kích thước tập dữ liệu huấn luyện tương tự - có thể phản ánh RCA có sự thay đổi về giải phẫu ít hơn so với bên trái. CathAI có AUC cao hơn một cách khiêm tốn để xác định chứng hẹp nghiêm trọng ở các lớp phụ nữ so với nam giới [0.890 (95% CI: 0.864–0.923) so với 0.830 (95% CI: 0.805–0.856) tương ứng, Giá trị tương tác: 0.02 1B 2 2a 2a 10 2 3 p 2 10 P Receiver Operating Characteristic Curves (ROC) for CathAI prediction of obstructive (</≥70%) coronary stenosis in the test dataset. Black dot: AI-stenosis threshold chosen to optimize F1 score in artery-level dataset. Red cross: Specificity when sensitivity is fixed at 80%. Blue cross: Sensitivity when specificity is fixed at 80%. Ma trận nhầm lẫn cho CathAI dự đoán của obstructive stenosis vs. REPORT-stenosis. UOHI External Validation Dataset-ROC for CathAI prediction of obstructive (</≥70%) stenosis. Black dot: AI-stenosis threshold chosen to optimize F1 score in artery-level dataset. Red cross: Specificity when sensitivity is fixed at 80%. Blue cross: Sensitivity when specificity is fixed at 80%. UOHI External Validation Dataset-Confusion matrix for CathAI prediction of obstructive stenosis vs. expert adjudicators. AUC area under the curve, CI confidence interval, AI artificial intelligence. a b c d Trong số đó ≥70% stenosis theo REPORT-stenosis, CathAI phân loại 74.5% chính xác (95% CI: 70.0–78.4%; 260/349, Fig. ); và trong số đó <70% stenosis bởi REPORT-stenosis, thuật toán 4 phân loại 78.1% chính xác (95% CI:76.1–80.1%; 1082/1385). Khi độ nhạy của thuật toán 4 để phát hiện stenosis coronary tắc nghẽn được cố định ở 80.0%, độ cụ thể của nó để phát hiện stenosis tắc nghẽn là 74.1%; và khi độ cụ thể được cố định ở 80.0%, độ nhạy của nó để phát hiện stenosis tắc nghẽn là 71.6%. CathAI đã đánh giá quá cao những cơn co thắt nhẹ và những cơn co thắt nặng bị đánh giá thấp (Supplementary Fig. ) 2B 2 3 Xác nhận bên ngoài của CathAI trong tập dữ liệu UOHI Để kiểm tra khả năng tổng quát bên ngoài, chúng tôi đã áp dụng CathAI cho 464 video angiogram lấy mẫu ngẫu nhiên từ UOHI. ). In 100% of UOHI angiograms, Algorithm 2 successfully identified the RCA or LCA. The two UOHI adjudicators agreed on stenosis localization within the same coronary artery segment in 91.4% ( Trong trường hợp này, các nhà nghiên cứu đã xác định mức độ phân hủy của tĩnh mạch tĩnh mạch ở tĩnh mạch tĩnh mạch ở mức 85% ( = 360); trong tất cả 15.5% còn lại, nơi phân đoạn động mạch không chính xác, CathAI gán tĩnh mạch đúng cho động mạch vành tổng thể (LCA so với RCA). Tất cả các tĩnh mạch được xác định bởi CathAI đều là tĩnh mạch thực sự, trái ngược với hiện vật do mờ tối ưu hoặc xoắn mạch, theo cả hai trọng tài viên. 4 n n Trong khi đó, các nhà nghiên cứu đã xác định mức độ biến động giữa hai đối tượng là 15,7% ± 14,5%.Đối với việc xác định tĩnh mạch tắc nghẽn (</≥ 70%) thì các đối tượng không đồng ý về 16,8% tĩnh mạch là tĩnh mạch ( = 78).Chúng tôi tính toán trung bình tính toán của tỷ lệ phần trăm stenosis từ hai thẩm phán để so sánh với dự đoán của CathAI về mức độ nghiêm trọng của stenosis.So với điều này, AUC của CathAI cho stenosis tắc nghẽn (≥70%) là 0,869 (95% CI: 0,830-0,907; Fig. , ); độ nhạy là 86,4% và độ cụ thể là 67,3% (Hình. , cùng ngưỡng được sử dụng như tập dữ liệu UCSF, 0.54). sự khác biệt tỷ lệ phần trăm trung bình tuyệt đối giữa AI-stenosis và tỷ lệ phần trăm stenosis trung bình từ hai trọng tài viên là 18.02% ± 11.02%. Trong tập dữ liệu UOHI, CathAI mất ~ 3-5 s để phân tích một video angiography, hoặc 35 s cho một kỳ thi đầy đủ, sử dụng một GPU Nvidia GTX 1080 Ti. n 2c 3 2D Kết quả chính cho University of California, San Francisco (UCSF) xác nhận nội bộ và University of Ottawa Heart Institute (UOHI) xác nhận bên ngoài được hiển thị cho mỗi nhiệm vụ 4. Đào tạo lại CathAI để dự đoán QCA Stenosis Dữ liệu QCA của RCT bao gồm 709 bệnh nhân với 858 xét nghiệm (1384 stenosis; 18 nghiêm trọng ≥70%, 71 nghiêm trọng ≥50% nhưng <70% và 1295 không nghiêm trọng). = 1384) của stenosis (67,2% cho LCA và 86,8% cho RCA). mức độ nghiêm trọng trung bình của stenosis như được đánh giá bởi QCA là 31.7 ± 11.6% (Supplementary Fig. Do dân số bệnh nhân khác nhau của bộ dữ liệu RCT QCA với các tiêu chí đánh giá CAD và QCA chủ yếu nhẹ (≥50% stenosis QCA) thay vì ước tính trực quan, bộ dữ liệu RCT QCA cung cấp cơ hội để đào tạo lại CathAI để dự đoán stenosis có nhãn QCA, trái ngược với stenosis được ước tính trực quan. ) và đối với stenosis QCA ≥70%, AUC là 0,75 (95% CI: 0,570-0.930). Sự khác biệt trung bình về stenosis giữa stenosis dự đoán bởi CathAI và stenosis ước tính bởi QCA là 6,5 ± 5,5% trong bộ dữ liệu thử nghiệm. n 5 11 Sử dụng khả năng giải thích mạng thần kinh để hiểu hiệu suất CathAI Để hiểu rõ hơn các yếu tố trong angiograms góp phần vào dự đoán CathAI, chúng tôi đã áp dụng hai cách tiếp cận giải thích cho các thuật toán CathAI được đào tạo đầy đủ. làm nổi bật các khu vực hình ảnh quan trọng nhất đối với dự đoán của CathAI, cho thấy rằng nó đã sử dụng các khu vực như một bác sĩ tim mạch, chẳng hạn như động mạch hạ cánh phía trước trái để xác định hình ảnh LCA (Hình. Chúng tôi cũng rút ra các bản đồ nổi bật cho dự đoán của CathAI về mức độ nghiêm trọng của stenosis bằng cách sử dụng phương pháp LOVI (Layer Ordered Visualization of Information). Các pixel được làm nổi bật (Hình • Fig bổ sung. ) không chỉ giới hạn ở các phân đoạn động mạch bị đá, mà còn ở các phân đoạn bình thường và các pixel liền kề trực tiếp với động mạch, cho thấy mối quan hệ giữa các phân đoạn động mạch bị đá và không bị đá góp phần dự đoán của CathAI về mức độ nghiêm trọng của stenosis. 17 4a 18 4B 6 GradCAM áp dụng cho phân loại CathAI của cấu trúc giải phẫu chính. Hai hình ảnh angiogram ban đầu được hiển thị (trái), cùng với các hình ảnh tương ứng được đánh dấu bởi GradCAM (phải) cho thấy các khu vực có tầm quan trọng lớn hơn cho các quyết định thuật toán. các khu vực được đánh dấu bởi GradCAM tập trung xung quanh động mạch vành trái trong hình ảnh angiogram, với màu xanh cho thấy tầm quan trọng thấp nhất, màu vàng cho thấy tầm quan trọng trung bình và màu đỏ cho thấy tầm quan trọng cao nhất cho dự đoán của thuật toán CathAI 2. LOVI Saliency Maps of CathAI prediction of coronary stenosis severity. Original angiogram images (top) and corresponding images with LOVI saliency maps (bottom). white pixels represent greater contribution to CathAI's (Algorithm 4) prediction, showing that Algorithm 4 focused on pixels near the region of coronary artery stenosis in most cases. a b thảo luận Chúng tôi mô tả sự phát triển và xác nhận của đường ống CathAI bao gồm bốn thuật toán và đã chứng minh những tiến bộ đáng kể trong phân tích tự động của angiogram coronary. Mỗi thuật toán đạt được một nhiệm vụ cụ thể tạo điều kiện cho việc hoàn thành mục tiêu chẩn đoán chính của angiography coronary – đánh giá mức độ nghiêm trọng của stenosis coronary – đạt được hiệu suất hiện đại cho mỗi nhiệm vụ. Quan trọng là CathAI có thể được phổ biến, mà không cần đào tạo thêm, để dự đoán các stenosis được ước tính trực quan từ các angiogram thực tế không được điều trị, một hệ thống y tế riêng biệt ở một quốc gia khác. CathAI cũng đã được đào tạo lại thành công để dự đoán các ước tính stenosis QCA trong một bộ dữ liệu QCA RCT bên ngoài thứ ba. Điều này cung cấp một nền tảng rộng cho Công việc trước đây đã báo cáo các mạng thần kinh thực hiện các nhiệm vụ riêng lẻ trong các thiết lập thực nghiệm liên quan đến phân tích angiogram như khai thác khung , dự đoán stenosis từ (chọn thủ công) hình ảnh RCA , , , , , , , coronary vessel segmentation , Stenosis nhận dạng Tuy nhiên, theo kiến thức của chúng tôi, phân tích hoàn toàn tự động và dự đoán stenosis cho video angiogram coronary chưa được chứng minh trên angiogram thế giới thực. , , , , , , có thể vì nó có khả năng thay đổi và phức tạp về mặt giải phẫu ít hơn đáng kể so với LCA, làm giảm khó khăn trong việc phân tích các angiogram RCA. Tuy nhiên, các phương pháp được đào tạo trên các angiogram RCA được lựa chọn trước không thể phân tích các tập dữ liệu thế giới thực, bao gồm các video động mạch không RCA và không động mạch vành. Trong một nỗ lực gần đây, Du et al. đã phân tích các khung đơn từ cả các angiogram LCA và RCA để định vị các phân đoạn động mạch và stenosis. , nhưng không dự đoán mức độ nghiêm trọng của stenosis đó là một thành phần quan trọng. công việc của chúng tôi thúc đẩy các nhà nước-of-the-nghệ thuật mà là phổ biến cho thế giới thực angiograms bên ngoài và phản ánh các tiêu chuẩn-of-chăm sóc hướng dẫn-đề nghị đánh giá "tầm nhìn tồi tệ nhất" , Bởi vì angiography coronary là rất quan trọng đối với tất cả các quyết định lâm sàng CHD , CathAI có tiềm năng đáng kể để tự động hóa việc giải thích angiogram.Sự khác biệt của dự đoán của CathAI so với đánh giá trực quan của các chuyên gia con người nằm trong phạm vi, và thường ít hơn, thông thường báo cáo sự khác biệt giữa các nhà quan sát. , , , , Trong khi độ lệch QCA được đào tạo lại của CathAI là 6,5 ± 5,5% trong bộ dữ liệu RCT QCA, thấp hơn đáng kể so với sự khác biệt 10,2–16,6% giữa đánh giá thị giác của bác sĩ và QCA được báo cáo trong tài liệu. 19 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 19 20 21 22 23 24 25 28 2 3 2 3 4 5 6 7 29 5 Phân tích tự động của angiograms có sự tương đồng lớn hơn với khía cạnh nhận thức của công nghệ “tự lái xe” hơn là với phân tích bức xạ tiêu chuẩn (tức là tia X), do các angiograms có khả năng thay đổi cao, thu thập video do nhà điều hành xác định và chuỗi các nhiệm vụ phức tạp cần thiết để phân tích. Phân tích thành công của angiograms thế giới thực đòi hỏi hệ thống AI phải xử lý bất kỳ loại video nào gặp phải trong các thủ tục thế giới thực, xác định hình ảnh có liên quan, sau đó định vị chính xác các đối tượng quan trọng. , , , , , , , cung cấp bằng chứng về khái niệm rằng các thuật toán học sâu được xây dựng nhiều mục đích có thể vượt qua những rào cản mà cho đến nay đã ngăn chặn phân tích angiogram hoàn toàn tự động. Các tác vụ phụ đa dạng CathAI thực hiện trên đường đến dự đoán tắc nghẽn cuối cùng cung cấp một nền tảng vững chắc để hỗ trợ nhiều nhiệm vụ bổ sung trong tương lai được xây dựng trên bất kỳ tác vụ phụ CathAI nào, chẳng hạn như dự đoán sự thiếu mở rộng stent, hình thái mảng nhãn tĩnh mạch hoặc dự trữ dòng chảy phân đoạn từ các mô hình dòng chảy tương phản. CathAI có thể dễ dàng thích nghi với các nhiệm vụ bổ sung. Giống như công nghệ xe tự lái, tuy nhiên, vẫn còn rất nhiều công việc để đạt được độ chính xác rất cao trước khi CathAI “sẵn sàng lâm sàng”, do vai trò trung tâm của đánh , . Undoubtedly, additional improvement in each of CathAI’s individual algorithms will likely be needed prior to clinical deployment, achievable for example by increasing the sizes of human-expert annotated datasets or training purpose-built algorithms for specific views (such an RCA-LAO only artery localization algorithm). This work provides the foundation for rapid improvement or to develop future algorithms for additional tasks, like demonstrated for QCA retraining. 19 20 21 22 23 24 25 28 2 3 Tầm ảnh hưởng lâm sàng ngay lập tức nhất của việc triển khai một đường ống như CathAI sẽ là tăng tiêu chuẩn hóa trong việc đánh giá tĩnh mạch vành. , , , , và từ 10-17% so với tiêu chuẩn vàng QCA , directly impacting decisions for life-saving CHD revascularization therapies. Multiple studies have consistently reported overestimation of stenosis by visual estimation , , Một nghiên cứu đã đánh giá lại các angiogram lâm sàng bằng nhiều người đọc, báo cáo rằng khuyến nghị phẫu thuật chuyển mạch vành thay đổi từ "cần thiết / thích hợp" sang "không chắc chắn / không thích hợp" trong 17-33% trường hợp, bao gồm 10% trường hợp cho các vị trí stent. Nghiên cứu này đề nghị thực hiện một giải thích angiogram độc lập thứ hai trước khi revascularization, mặc dù điều này thường là không thể thực hiện được và không phải là tiêu chuẩn điều trị lâm sàng do các quy trình làm việc về tim mạch can thiệp lâm sàng. Tuy nhiên, CathAI có thể dễ dàng thực hiện chức năng này theo cách tự động, có thể tái tạo để cung cấp dự đoán gần thời gian thực trong quá trình để bổ sung cho chẩn đoán ad-hoc của bác sĩ. Tuy nhiên, kể từ khi CathAI được đào tạo với cùng một sự trì trệ đánh giá thị giác, nó cũng có xu hướng đánh giá quá cao sự trì trệ. Để giải quyết điều này, CathAI có thể được đào tạo lại bằng dữ liệu QCA, mà, như chúng tôi chứng minh, có xu hướng dự đoán sự trì trệ ít nghiêm trọng hơn như được thể hiện trong văn học. 4 5 6 7 29 5 5 6 8 4 4 Một số nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng có thể có sự khác biệt về giới tính trong ước tính stenosis, nơi stenoses có xu hướng bị đánh giá quá cao ở phụ nữ. Để điều tra xem liệu CathAI có thể giúp giảm sự lệch lạc này trong ước tính stenosis trên giới tính hay không, chúng tôi đã so sánh hiệu suất của thuật toán 4 giữa nam và nữ trong bộ dữ liệu nội bộ của chúng tôi. Phân tích của chúng tôi tìm thấy một sự khác biệt nhỏ nhưng đáng kể giữa hiệu suất của thuật toán trong các lớp nam và nữ. Công việc trong tương lai nên nhằm cân bằng các ví dụ về stenosis nghiêm trọng và không nghiêm trọng ở cả nam và nữ để tiếp tục giải quyết vấn đề về sự lệch lạc dựa trên giới tính trong ước tính mức độ nghiêm trọng của stenosis. 30 Tuy nhiên, khả năng nghiên cứu của CathCA trong tương lai thấp hơn từ các khu vực CAD, hệ thống xác thực bên ngoài cho thấy rằng CathAI lần đầu tiên tổng quát tốt cho các angiogram thế giới thực bên ngoài được đánh giá bằng ước tính hình ảnh của bác sĩ. So sánh, bộ dữ liệu RCT QCA có thể thay đổi không chỉ là một phương pháp khác nhau của thiết kế tập hợp dữ liệu RCT của We. Trong hầu hết các angiogram lâm sàng UCSF, cũng sử dụng các ngưỡng khác nhau cho stenosis nghiêm trọng ≥50% cho QCA so với ≥70% cho ước tính hình ảnh cao), làm cho nó có hiệu quả tăng một nhiệm vụ khác nhau, nhưng một tỷ lệ phần trăm bệnh nhân rất khác nhau với tỷ lệ cược thấp-CAD chủ yếu do thiết kế tập hợp dữ liệu RCT. Điều này được minh chứng bằng cách xác định Q Công việc đánh giá sai lầm của chúng tôi có một số hạn chế. Một hạn chế đáng chú ý phát sinh từ việc sử dụng các nhãn đào tạo được tạo ra trong quá trình chăm sóc lâm sàng thường xuyên bằng cách sử dụng ước tính thị giác của bác sĩ. Do tính chất chuyên sâu về tài nguyên của việc tạo ra một số lượng lớn các ghi chú của bác sĩ tim mạch cho hình ảnh angiographic, để đạt được bộ dữ liệu lớn nhất để đào tạo CathAI cho mức độ nghiêm trọng của chứng chấn, chúng tôi đã sử dụng các giá trị REPORT-stenosis được tạo ra lâm sàng có sẵn trong số lượng lớn. Mặc dù những điều này được tạo ra bởi các bác sĩ tim mạch tương lai được đào tạo chuyên sâu tại UCSF, họ vẫn có khả năng hiển thị sự thay đổi vốn có trong bất kỳ nhãn hiệu được tạo ra lâm sàng nào. Sự thay đổi như vậy trong Mục tiêu của chúng tôi với nghiên cứu chứng minh khái niệm này là để chứng minh "những khối xây dựng" cần thiết cho việc giải thích tự động của angiogram coronary, và không nhất thiết phải thay thế tiêu chuẩn lâm sàng hiện tại cho việc giải thích angiogram. Để đạt được điều này, nỗ lực đáng kể của con người có thể sẽ được yêu cầu để dán nhãn các tập dữ liệu lớn với các phương pháp chính xác. Hơn nữa, chúng tôi chỉ bao gồm các mạch tim chính trong phiên bản này của CathAI. các mạch / đối tượng có liên quan khác, chẳng hạn như ghép qua đường, đường chéo, tổng occlusions mãn tính hoặc collaterals đã bị loại trừ, nhưng đại diện cho các mục tiêu chính cho công việc trong tương lai gần. 31 Tóm lại, CathAI là đường ống phân tích tự động đa giai đoạn đầu tiên cho các angiogram coronary. CathAI đạt được hiệu suất hiện đại cho mỗi nhiệm vụ cần thiết cho việc giải thích các angiogram thế giới thực, có giá trị bên ngoài, và cung cấp nền tảng cho các nhiệm vụ trong tương lai trong giải thích angiographic tự động. đánh giá stenosis tự động được cung cấp bởi CathAI có thể phục vụ để tăng tiêu chuẩn hóa và tái tạo trong đánh giá stenosis coronary, một trong những điểm quan trọng nhất trong việc ra quyết định lâm sàng của CHD. Methods Nghiên cứu người tham gia và nghiên cứu tập dữ liệu Đối với bộ dữ liệu đầy đủ của chúng tôi, chúng tôi đã thu thập các nghiên cứu về động mạch vành không xác định từ tất cả các bệnh nhân 18 tuổi trở lên từ Đại học California, San Francisco (UCSF), từ ngày 1 tháng 4 năm 2008 đến ngày 31 tháng 12 năm 2019 (Hình bổ sung. Bệnh nhân không có video của động mạch vành trái hoặc phải đã được loại trừ. Angiograms đã được mua với Philips (Koninklijke Philips N.V., Amsterdam, Hà Lan) và Siemens (Siemens Healthineers, Forchheim, Đức) hệ thống ở 15 khung hình mỗi giây bằng cách sử dụng Iopromide tương phản. chúng tôi đã tạo ra tập dữ liệu đào tạo đặc biệt ghi chú (hoặc thông qua có sẵn siêu dữ liệu hoặc ghi chú chuyên gia) của bộ phụ dữ liệu đầy đủ cho mỗi trong bốn nhiệm vụ chính được thực hiện bởi CathAI. 1 Để tối đa hóa các nỗ lực đánh dấu thủ công cần thiết để tạo ra dữ liệu đào tạo cho mỗi thuật toán, chúng tôi đã tạo ra một “một bộ dữ liệu đầy đủ được trích xuất” bằng cách đầu tiên tự động xác định các khung hình trong video có khả năng chứa độ tương phản cao nhất bằng cách tính toán chỉ số tương đồng cấu trúc (SSIM) từ khung hình ở vị trí ‘0’ nơi không có màu thường có mặt, mà chúng tôi gọi là khung tham chiếu. SSIM cao hơn nếu hình ảnh có giá trị pixel tương tự và thấp hơn nếu có sự khác biệt lớn hơn. khung hình có chỉ số tương đồng thấp nhất từ khung hình tham chiếu được chọn là có khả năng nhất chứa độ tương phản cao nhất (ví dụ khi động mạch có đầy đủ độ tương phản). Lên đến 8 khung hình sau đó được trích xuất từ mỗi video bằng cách giữ khung = 1,418,297). All frames of a video were converted to images of dimension 512*512 pixels for algorithmic analysis. Subsets of frames from the extracted Full Dataset were then labeled for each task, as described below, to generate training data for Algorithms 1–3. n Đối với tất cả các thuật toán, ngoại trừ thuật toán 3, dữ liệu được chia ngẫu nhiên cho mỗi thuật toán thành tập dữ liệu Đào tạo (70%), Phát triển (10%) và Thử nghiệm (20%), mỗi tập dữ liệu chứa các bệnh nhân không trùng lặp. tập dữ liệu phát triển được sử dụng để điều chỉnh thuật toán, khi cần thiết. đối với thuật toán 3, chia tập dữ liệu là Đào tạo (80%) và Thử nghiệm (20%); vì chúng tôi sử dụng các siêu tham số ban đầu và không yêu cầu điều chỉnh thuật toán , . 16 32 Các nhãn thuật số 1 được lấy trực tiếp từ các siêu dữ liệu DICOM mô tả các định hướng cranial-caudal và LAO-RAO. thuật toán 2 và 3 yêu cầu ghi chú của một bác sĩ tim mạch được chứng nhận hội đồng quản trị (Hình bổ sung. Bàn bổ sung , và Đối với Algorithm 4, các stenoses được lấy trực tiếp từ báo cáo thủ tục. 8 1 2 3 Báo cáo Dataset Không lâu sau khi thực hiện thủ tục, bác sĩ tim mạch can thiệp thường giải thích angiogram bằng cách sử dụng đánh giá thị giác, theo thực hành lâm sàng tiêu chuẩn, và mô tả mức độ nghiêm trọng của bệnh phong trào động mạch vành trong báo cáo thủ tục. văn bản báo cáo thủ tục này đã được phân tích (xem bên dưới) để xác định: bất kỳ mô tả nào của bệnh phong trào động mạch vành, tỷ lệ stenosis tối đa (được gọi là REPORT-stenosis) và vị trí của nó trong một trong 11 phân đoạn động mạch vành (Bảng bổ sung). Chúng tôi đã xác định 9782 chấn động mạch vành trong các phân đoạn động mạch (REPORT-stenoses) và xác định trong 1766 các mạch hoàn chỉnh không bị chấn động tạo ra tổng cộng 10,088 phân đoạn mạch không bị chấn động, có nguồn gốc từ 84,153 hình ảnh. ) Metadata được trích xuất từ mỗi video angiogram bao gồm ngày thủ tục, góc quay chính (Right Anterior Oblique [RAO] / Left Anterior Oblique [LAO]) và thứ cấp (cranio-caudal), một định danh kiểm tra duy nhất và một định danh bệnh nhân duy nhất. không phù hợp REPORT-stenoses đã được loại bỏ khỏi bộ dữ liệu. Chúng tôi cũng loại trừ các video nơi một dây dẫn đường nội tĩnh mạch có mặt trong hơn 4 khung, như được xác định tự động bởi thuật toán 3 (6,076 video, 41,780 khung stenosis xác định với dây dẫn đường), vì những video này có thể đại diện cho các can thiệp coronary qua da có thể thay đổi tỷ lệ stenosis trong video đó (Hình bổ sung). ); video đã được giữ lại từ các nghiên cứu trước khi chèn một dây dẫn đường nội mạch. 3 1 1 Text Parsing phương pháp Văn bản miễn phí từ báo cáo thủ tục đầu tiên được phân đoạn bằng cách sử dụng cụm từ (“,”) hoặc giai đoạn (“.”). sau đó chúng tôi áp dụng các phương pháp phân tích văn bản để xác định các phân đoạn mạch vành khác nhau (Bảng bổ sung). Khi một phân đoạn coronary được tìm thấy, chúng tôi đã xác định bất kỳ mô tả của tỷ lệ stenosis tương ứng bằng cách định vị "%" và số gần nhất từ một đến ba chữ số trong câu đó. Chúng tôi ban đầu tìm kiếm bằng cách sử dụng các thuật ngữ tiêu chuẩn (như "bệnh động mạch coronary phải"), sau đó mở rộng các từ khóa bằng cách xem xét thủ công của văn bản, qua nhiều lần lặp lại, để bao gồm các chữ viết tắt phổ biến nhất, phác thảo thay thế và chuyển đổi (như "RCA"). Mô tả định tính của CHD tắc nghẽn, chẳng hạn như "mẹo", "tính trung bình" hoặc "trầm trọng" bệnh không được trích xuất. Hơn nữa, chúng tôi tìm kiếm các từ khóa như "thrombus", "obstruction" hoặc "occlusion" Chúng tôi đã không phân tích các tắc nghẽn và tắc nghẽn tổng thể mãn tính ở đường chéo, biên giới, phân vùng, ramus, động mạch hạ cánh phía sau trái, posterolateral trái hoặc trong cấy ghép bypass. 3 3 Nghiên cứu đối tượng con người Nghiên cứu này đã được xem xét bởi Đại học California, San Francisco Institutional Review Board và sự cần thiết cho sự đồng ý được thông báo đã bị từ chối. phát triển algorithm Hệ thống CathAI bao gồm 4 thuật toán mạng thần kinh được tổ chức trong một đường ống (Hình. Hình ảnh angiographic được phân tích bởi mỗi thuật toán và "dòng chảy" theo thứ tự đến tiếp theo để hoàn thành bốn nhiệm vụ cơ bản cho phân tích angiogram tự động: (1) phân loại góc chiếu angiographic; (2) phân loại cấu trúc giải phẫu chính của một angiogram; (3) vị trí của các đối tượng có liên quan trong một angiogram, bao gồm các phân đoạn và stenosis động mạch vành vành; (4) dự đoán mức độ nghiêm trọng của stenosis động mạch vành (như một tỷ lệ phần trăm của sự thu hẹp động mạch). 1a Chúng tôi đã tùy chỉnh từng kiến trúc mạng thần kinh 4 thuật toán cơ sở của CathAI để đạt được một nhiệm vụ liên quan đến angiogram, như được chi tiết trong các phần dưới đây. Như một tóm tắt cấp cao, thuật toán 1 chấp nhận hình ảnh cá nhân (những khung video angiogram coronary) như là đầu vào và xác định góc chiếu angiographic được sử dụng được mô tả bởi LAO-RAO và trục sọ-caudal (LAO cranial, RAO caudal, vv); nhãn có sẵn từ các siêu dữ liệu của mỗi video. thuật toán 2 xác định cấu trúc giải phẫu chính (Bảng bổ sung) ), vì nó là phổ biến để chụp video angiogram có chứa cấu trúc giải phẫu không tim như động mạch aorta hoặc động mạch đùi. Algorithm 2 cho phép CathAI để sau đó tập trung vào chỉ video angiogram chủ yếu có chứa các động mạch vành đùi trái và phải (LCA và RCA, tương ứng). Algorithm 3 định vị các đối tượng có liên quan trong hình ảnh của LCA và RCA bằng cách đưa ra các tọa độ hộp biên giới cho các đối tượng được xác định (Video bổ sung). Vị trí stenosis động mạch vành được phân bổ theo sự trùng lặp lớn nhất giữa hai Algorithm 3 dự đoán các hộp biên giới của các phân đoạn động mạch vành đùi và stenosis (Hình. Algorithm 4 chấp nhận hình ảnh cắt xung quanh các phân đoạn động mạch bị đá (bằng các hộp biên giới của Algorithm 3) và dự đoán tỷ lệ phần trăm tối đa của stenosis trong hình ảnh như một giá trị liên tục giữa 0 và 100 cho mỗi hình ảnh. dự đoán được trung bình trên một video để cung cấp dự đoán cấp độ video; và trung bình của dự đoán cấp độ video từ tất cả các video hình dung một phân đoạn động mạch trong một nghiên cứu cung cấp dự đoán cấp độ động mạch cuối cùng. 2 1B Algorithm 1: phân loại góc chiếu angiographic Algorithm 1 accepted individual images (video frames) as its input and identified the angiographic projection angle used. The projection angle refers to the fluoroscopic angulation used to obtain the image, commonly described on two axes defined by LAO-RAO and cranial-caudal (LAO cranial, RAO caudal, etc). For Algorithm 1 training data, all images from the extracted Full Dataset were categorized into 12 categories of left-right and cranio-caudal projection angles based on the primary and secondary angles extracted from each video’s metadata (−180 and 180 degrees for the primary angle and −50 and 50 degrees for secondary; Supplementary Table Sau đó, chúng tôi chia toàn bộ tập dữ liệu được trích xuất thành đào tạo (990,082), phát triển (128,590) và tập dữ liệu thử nghiệm (299,625). 1 Algorithm 1 architecture was based on Xception, which is a convolutional neural network that has achieved state-of-the-art performance at image recognition tasks Nó được khởi tạo với trọng lượng “ImageNet” , as commonly performed to initialize weights for faster algorithm convergence in image classification settings; all layers were trainable. Images were augmented by random zoom (range=0.2) and shear rotate (range=0.2). The development dataset was used to iteratively compare algorithm performance and fine tune hyperparameters using grid search (Supplementary Table Chúng tôi đã thử nghiệm với các kiến trúc khác nhau như VGG-16, ResNet50 và InceptionNet-V3 nhưng không tìm thấy bất kỳ lợi ích gia tăng nào so với Xception. Một tìm kiếm lưới được sử dụng để tinh chỉnh các siêu tham số. Bộ dữ liệu thử nghiệm không được sử dụng ở tất cả trong quá trình đào tạo và chỉ được sử dụng để báo cáo hiệu suất cuối cùng. Dự đoán phổ biến nhất trên các khung được trích xuất của mỗi video được gán là dự đoán angiographic của video đó; mối quan hệ được giải quyết bằng cách chọn dự đoán với xác suất trung bình cao nhất trên tất cả các khung. Chúng tôi đã sử dụng trọng lượng Algorithm 1 như một mô hình "cốt lõi" để bắt đầu các trọng lượng để đào tạo các thuật toán tiếp theo dựa trên kiến trúc Xception. 33 34 5 Algorithm 2: phân loại cấu trúc giải phẫu chính Algoritm 2 nhằm mục đích xác định cấu trúc giải phẫu chính hiện diện trong một video angiographic (Bảng bổ sung) ), vì nó là phổ biến để chụp video angiogram có chứa cấu trúc giải phẫu không tim như động mạch aorta hoặc động mạch hàm trong quá trình thủ tục. để tạo ra dữ liệu đào tạo Algorithm 2, chúng tôi ngẫu nhiên chọn 14.366 hình ảnh từ bộ dữ liệu đầy đủ được trích xuất, và một bác sĩ tim mạch phân loại mỗi hình ảnh thành một trong 11 lớp mô tả cấu trúc giải phẫu chính (Bảng bổ sung) Bộ dữ liệu này được chia thành tập dữ liệu đào tạo / phát triển / thử nghiệm, chứa 9887 (70%), 1504 (10%), và 2975 (20%) hình ảnh, tương ứng. Các hình ảnh được tăng cường bằng cách tăng kích thước ngẫu nhiên (range = 0.2) và xoay cắt (range = 0.2). Cấu trúc giải phẫu chính được dự đoán của một video là dự đoán chế độ của tất cả các khung Dataset đầy đủ được trích xuất. Điểm F1 và hiệu suất của mô hình thay đổi theo lớp giải phẫu, nhưng trong các lớp học nói chung với khung hình nhỏ hơn có hiệu suất thấp hơn (Hình bổ sung. ), gợi ý một khả năng cải thiện hiệu suất nếu có nhiều dữ liệu có nhãn hơn. 2 2 5 1 3B Algorithm 3: Vị trí của các đối tượng angiogram Algorithm 3 nhằm mục đích định vị các đối tượng có liên quan trong các hình ảnh của động mạch vành trái và phải (kết quả của Algorithm 2). Trong khi Algorithm 3 được đào tạo để định vị nhiều đối tượng (Bảng bổ sung) ), các nhiệm vụ quan trọng nhất đối với đường ống dẫn đường CathAI là (i) xác định các phân đoạn động mạch vành, (ii) xác định hẹp (nếu có) và (iii) định vị các đối tượng có liên quan khác như hướng dẫn hoặc sternotomy. Để tạo ra dữ liệu đào tạo cho thuật toán 3, 2338 hình ảnh có độ tương phản của LCA và RCA với và không có hẹp (như được xác định bởi thuật toán 2) đã được ghi chú bởi một bác sĩ tim mạch đặt các hộp biên giới xung quanh tất cả các đối tượng có liên quan trong hình ảnh (Bảng bổ sung) Chỉ có những vết sưng trong các mạch chủ, không phải các nhánh bên như đường chéo hoặc biên giới, đã được dán nhãn. Trong 100% của 2338 khung, LCA hoặc RCA là cấu trúc giải phẫu chính được chứa, và động mạch được hình dung tốt, không bị mờ, và không bị thiếu, theo bác sĩ tim mạch ghi chú. 3 3 Trong đường ống CathAI cuối cùng của chúng tôi, chúng tôi đã đào tạo hai phiên bản của Algorithm 3: Algorithm 3a đã được đào tạo và chấp nhận cả hình ảnh LCA và RCA như là đầu vào. Vì RCA trong dự đoán LAO chứa số lượng hình ảnh ghi chú lớn nhất trong bộ dữ liệu của chúng tôi, chúng tôi cũng đã đào tạo một thuật toán 3b dành riêng cho dự đoán này để chứng minh lợi ích hiệu suất có thể từ việc tập trung một thuật toán vào một động mạch / dự đoán cụ thể (RCA trong LAO). Để đào tạo Algorithms 3a / b, chúng tôi đã chia hình ảnh được dán nhãn của chúng tôi cho nhiệm vụ này thành hai tập dữ liệu riêng biệt: Một có chứa động mạch vành trái / phải (2,338 hình ảnh) và một có chứa hình ảnh RCA trong dự đoán LAO (450 hình ảnh). Mỗi Các thuật toán 3a/b sử dụng kiến trúc RetinaNet và được đào tạo bằng cách sử dụng các siêu tham số ban đầu RetinaNet đã đạt được hiệu suất hiện đại cho việc định vị đối tượng như phát hiện người đi bộ cho xe tự lái Đối với nhiệm vụ của chúng tôi, Algorithms 3a/b output bounding box tọa độ cho bất kỳ đối tượng nào có mặt trong mỗi hình ảnh đầu vào.Bởi vì một số phân đoạn động mạch trong một số dự đoán angiographic được biết là a priori để được rút ngắn hoặc không nhìn thấy, chúng tôi đã áp dụng một heuristic hậu trường để loại trừ một số phân đoạn động mạch Algorithm 3a/b dự đoán từ dự đoán angiographic như dự đoán bởi Algorithm 1 (Bảng bổ sung) ). This thereby represents a fusion of intermediate predictions from two CathAI pipeline algorithms to achieve more clinically-relevant overall pipeline performance. To assess Algorithm 3a/b performance, the predicted coordinates were compared with the ground-truth coordinates using the ratio of the area of intersection over the area of union (called Intersection-over-union [IoU]) Một IoU≥0.5 giữa các tọa độ dự đoán và ghi chú được coi là tích cực thực. Tiếp theo, chúng tôi đo độ chính xác trung bình (mAP), đại diện cho tỷ lệ tích cực thực so với tích cực thực và sai ở các ngưỡng khác nhau của IoU, cho mỗi lớp Một bản đồ 50% so sánh với kết quả hiện đại cho loại nhiệm vụ này , . 16 35 4 36 37 16 35 Algorithm 4: dự đoán tỷ lệ phần trăm của stenosis động mạch vành Algorithm 4 được phát triển để dự đoán mức độ nghiêm trọng của động mạch vành như một tỷ lệ phần trăm, do hình ảnh đầu vào được cắt xung quanh các phân đoạn động mạch bị hư hỏng được xác định bởi Algorithm 3. Các thuật toán 3a/b được chạy trên tất cả các video báo cáo tập dữ liệu để định vị các phân đoạn động mạch và stenoses. Tất cả các khung có chứa một hộp biên giới stenosis trùng lặp với một hộp biên giới phân đoạn động mạch vành với IoU ≥0.20 bao gồm các khung đầu vào tiềm năng cho Algorithm 4. Một stenosis được định vị đến phân đoạn động mạch mà Algorithm 3 xác định có sự trùng lặp lớn nhất bởi IoU. Để dẫn xuất các nhãn đào tạo/thử nghiệm cho Algorithm 4, chúng tôi ghép chéo đá được tìm thấy bởi Các giá trị báo cáo thủ tục phù hợp phục vụ như các nhãn để đào tạo thuật toán 4 với hình ảnh đầu vào được cắt xung quanh các phân đoạn động mạch bị đáy theo các hộp biên giới thuật toán 3a/b. Các stenoses không phù hợp đã được loại bỏ khỏi bộ dữ liệu của chúng tôi. chúng tôi cũng loại trừ tất cả các video nơi có một dây dẫn đường nội tĩnh mạch có mặt trong hơn 4 khung, như được xác định tự động bởi thuật toán 3a/b (6,076 video, 41,780 khung stenosis xác định với dây dẫn đường), vì những video này có thể đại diện cho các can thiệp coronary xuyên da có thể thay đổi tỷ lệ stenosis trong video đó (Hình bổ sung. Để đào tạo và xác nhận thuật toán 4, chúng tôi đã kết hợp 6.258 hình ảnh của các phân đoạn động mạch vành không bị tắc nghẽn với 98.756 hình ảnh của tắc nghẽn. 1 1 Sau khi xác định sự hẹp hở, các tọa độ hộp biên giới được mở rộng 12 pixel trong tất cả các kích thước, sau đó cắt và phóng to đến kích thước gần nhất trong ba kích thước được xác định trước: 256*256 pixel (tầm quan trọng số 1), 256*128 pixel (tầm quan trọng số 2) và 128*256 pixel (tầm quan trọng số 3). Điều này được thực hiện để tối đa hóa tỷ lệ tín hiệu đến tiếng ồn (tầm quan trọng của tàu) do định hướng tàu khác nhau và kích thước hẹp hở. “Tập dữ liệu báo cáo” được sử dụng để đào tạo thuật toán 4 bao gồm 105,014 hình ảnh (6667 stenosis đến từ 2,736 bệnh nhân và 5,134 phân đoạn tàu khỏe mạnh từ 1,160 bệnh nhân; Hình bổ sung. Bởi vì các phân đoạn mạch máu không bị hẹp có xu hướng dài hơn so với hẹp tập trung có thể gây nghiện đào tạo, chúng tôi đã cắt tất cả các phân đoạn không bị hẹp ngẫu nhiên đến chiều cao và chiều rộng, phản ánh sự phân phối của kích thước hình ảnh hẹp trong phân đoạn mạch máu vành đó. Điều này dẫn đến kích thước mạch máu tương tự giữa các hình ảnh bị hẹp và không bị hẹp cho mỗi phân đoạn mạch máu. hình ảnh được chia ngẫu nhiên thành 70% đào tạo, 10% phát triển và 20% trong các bộ dữ liệu thử nghiệm. 1 Algorithm 4 được dựa trên một kiến trúc Xception sửa đổi, nơi lớp cuối cùng (Softmax layer, được sử dụng để phân loại) được thay thế bằng một lớp 'bể trung bình' sau đó là một lớp dày đặc với chức năng kích hoạt tuyến tính để cho phép dự đoán mức độ nghiêm trọng của stenosis như một giá trị phần trăm liên tục. Các siêu dữ liệu hình ảnh bao gồm nhãn phân đoạn động mạch và tỷ lệ khung hình cũng được thêm vào như đầu vào lớp cuối cùng của Algorithm 4, cải thiện hiệu suất. Các thuật toán đầu ra một tỷ lệ phần trăm stenosis giá trị giữa 0 và 100 cho mỗi hình ảnh đầu vào đại diện cho stenoses tối đa trong phân đoạn động mạch vành đó. Giá trị phần trăm sau đó được trung bình trên tất cả các khung của phân đoạn động mạch bị stenosis trong một video, sau đó trung bình trên các Model weights were initialized using those from the trained Algorithm 1. Images were augmented by random flip (both horizontal and vertical), random contrast, gamma and brightness variations, random application of adaptive histogram equalization (To improve contrast in images). The algorithms were trained to minimize the squared loss between the predicted (AI-stenosis) and the report-stenosis using the RADAM optimizer với tỷ lệ học tập ban đầu là 0,001, động lực là 0,9 và kích thước lô là 12, được huấn luyện trong 50 thời đại. huấn luyện đã bị dừng lại khi mất mát ngừng cải thiện trong 8 thời đại liên tiếp trong bộ dữ liệu thử nghiệm. 38 Đối với thuật toán 4, chúng tôi đã sửa đổi kế hoạch đào tạo để mỗi thời đại được đào tạo trên hình ảnh của một tỷ lệ khía cạnh, với đào tạo của thời đại tiếp theo trên một tỷ lệ khía cạnh khác (lấy lại tất cả các trọng lượng từ lần lặp trước), như đã được thực hiện trước đây cho đầu vào đa kích thước Điều này được lặp lại cho đến khi hội tụ. Chúng tôi đo hiệu suất thuật toán trên bộ dữ liệu thử nghiệm hoàn chỉnh, bao gồm các tỷ lệ khía cạnh ba. Chúng tôi quan sát thấy rằng sự hội tụ của đào tạo đầu vào đa kích thước giống như các thuật toán khác sử dụng một kích thước cố định để đào tạo. Chúng tôi cũng kiểm tra các cách tiếp cận và chuỗi trước xử lý khác nhau mà không cải thiện hiệu suất thuật toán (Bảng bổ sung) ) 39 7s Phương pháp giải thích mạng thần kinh Chúng tôi đã áp dụng hai cách tiếp cận giải thích mạng thần kinh cho các thuật toán CathAI được đào tạo đầy đủ để hiểu rõ hơn về cách các thuật toán đưa ra dự đoán của họ, tương ứng với nhiệm vụ tương đối của họ. kỹ thuật làm nổi bật các khu vực hình ảnh quan trọng nhất để dự đoán. khu vực được làm nổi bật màu đỏ cho thấy tầm quan trọng cao hơn đối với dự đoán thuật toán, trong khi các khu vực được làm nổi bật màu xanh hơn cho thấy tầm quan trọng thấp hơn. , làm nổi bật các pixel riêng lẻ trong hình ảnh đóng góp nhiều nhất cho các dự đoán thuật toán. pixel sáng hơn đại diện cho sự đóng góp lớn hơn cho dự đoán của thuật toán. 17 18 External validation For external validation, we randomly sampled 1000 coronary angiogram videos performed at the University of Ottawa Heart Institute (UOHI) between July 1st 2020 and October 31st 2020, acquired with Philips Azurion systems (Koninklijke Philips N.V., Amsterdam, Netherlands), at 15 fps, using Iopromide dye. Algorithms 1, 2 and 3 were applied to each video to identify and localize stenoses, and Algorithm 4 predicted AI-stenosis. We then sampled up to 40 examples of angiogram videos per coronary artery segment to form our external validation dataset, identifying a total of 464 coronary angiograms with distinct stenoses. Two board certified interventional cardiologists at the UOHI, each with over 2500 coronary angiograms of experience as primary operators, adjudicated these 464 videos in a blinded fashion by grading stenosis severity as a percentage between 0 and 100%, describing the underlying anatomic structure and localizing the stenosis to a coronary artery sub-segment. Algorithm performance in this dataset was reported as the AUC of the AI-stenosis compared to each adjudicator, and to the average of both adjudicators. Since stenoses in this external validation dataset were only visualized in one video, there was no calculation of artery-level AI-stenosis performance. The same binary threshold (0.54) was used for obstructive AI-stenosis as in the primary analysis. We also described the concordance between the localization of the stenosis as determined by Algorithm 3 and by the two adjudicators as well as the average difference between each adjudicator stenosis percentage. To train CathAI Algorithm 4 for the different population distribution of the QCA dataset, we split the QCA dataset into training (75%), development (12.5%) and testing (12.5%) and fine-tuned the last two fully-connected layers of Algorithm 4, to allow the algorithm to learn to predict the QCA stenosis values from the input stenosis images rather than visually assessed stenosis. We performed a grid-search of initial learning rates from 1e−4 to 1e−8 and selected the rate which produced the lowest loss value on the development set in 100 epochs. We then trained the model starting with a learning rate of 1e-6 and dropping by a factor of 0.1 every 100 epochs, for 300 epochs. Quantitative coronary angiography dữ liệu Hệ thống CathAI cung cấp một nền tảng thuật toán để được đào tạo lại cho các nhiệm vụ tương lai liên quan đến angiogram. Để chứng minh điều này, chúng tôi đã có được một tập dữ liệu bên ngoài của các angiograms coronary của một dân số bệnh nhân khác nhau a priori được đánh giá tại phòng thí nghiệm cốt lõi của Montreal Heart Institute (MHI) bằng cách sử dụng hệ thống CMS QCA (MEDIS, Leiden, Hà Lan). tập dữ liệu này bao gồm các angiograms được phân tích bởi phòng thí nghiệm MHI Angiographic Core, thu được trong các thử nghiệm có kiểm soát ngẫu nhiên (RCT) ở bệnh nhân ≥ 18 tuổi có can thiệp angiography coronary như một phần của nghiên cứu và nhận được thuốc giảm lipid mới hoặc giả dược. The trials from which this data were derived used inclusion criteria that excluded patients with obstructive coronary artery disease (CAD) at the start of the study, which resulted in a majority of mild-to-moderate severity coronary stenosis in this dataset. QCA analysis was performed by two trained technicians and was supervised by an expert physician. For this dataset, severe stenosis was defined as ≥50% QCA stenosis severity , . 40 6 13 Coronary angiogram images were acquired using the Philips (Koninklijke Philips N.V., Amsterdam, Netherlands), General Electric Medical Systems (General Electric, Chicago, Illinois, United States) and Toshiba (Toshiba Corporation, Minato City, Tokyo, Japan) at 15 frames per second, by injection Iopromide dye into coronary arteries. For each QCA stenosis analysis at the MHI core lab, an end-diastolic frame was selected with angulations that best showed the stenosis at its most severe degree with minimal foreshortening and branch overlap. QCA software automatically calculated the percent diameter stenosis for coronary artery segments with reference diameter ≥1.5 mm. Bộ dữ liệu RCT QCA này chứa một dân số bệnh nhân khác nhau a priori so với bộ dữ liệu UCSF lâm sàng thực tế, vì tất cả các stenosis ≥ 50% không có mặt trong angiogram ban đầu (nhưng có thể có mặt trong một angiogram tiếp theo), để lại chủ yếu là nhẹ-CAD với mức độ nghiêm trọng trung bình của stenosis QCA là 31.7% ± 11.6%. Điều này cung cấp một cơ hội tối ưu để kiểm tra làm thế nào CathAI có thể cung cấp một nền tảng cho việc đào tạo lại bằng cách sử dụng nhãn stenosis QCA để hoạt động như một công cụ tự động cho phân tích angiogram phòng thí nghiệm cốt lõi. chúng tôi chia bộ dữ liệu QCA thành đào tạo (75%), phát triển (12.5%) và thử nghiệm (12.5%) bộ dữ liệu và điều chỉnh tốt hai lớp hoàn toàn kết Đánh giá thuật toán và phân tích thống kê Theo thích hợp cho từng nhiệm vụ, hiệu suất của mỗi thuật toán đối với các giá trị phân loại được đánh giá bằng cách sử dụng giá trị dự đoán tích cực (PPV), giá trị dự đoán âm, độ nhạy, độ cụ thể, khu vực dưới đường cong đặc điểm hoạt động của máy thu (AUC), điểm F1 và cốt truyện Bland-Altmann. và mối tương quan Pearson và sai lầm trung bình tuyệt đối giữa dự đoán stenosis của CathAI và báo cáo stenosis hoặc stenosis QCA. Tất cả ba trung tâm báo cáo stenosis tỷ lệ phần trăm liên tục như là một phần của chăm sóc lâm sàng thường xuyên của họ. 41 Các mạng thần kinh được đào tạo bằng Keras v.2.24 và TensorFlow v.1.12. Hiệu suất thuật toán cuối cùng được báo cáo trong Test Dataset. Các thuật toán 1 và 2 đã được đánh giá ở cấp khung / hình ảnh bằng cách sử dụng độ chính xác (tức là giá trị dự đoán tích cực), nhớ lại (sensitivity) và vẽ hiệu suất bằng cách sử dụng ma trận nhầm lẫn. Để đánh giá thuật toán 3a và 3b, chúng tôi tính toán diện tích giao thoa trên diện tích liên kết (IoU) giữa các tọa độ hộp giới hạn dự đoán và các tọa độ hộp giới hạn chuyên gia ghi chú của các đối tượng trong mỗi lớp trong bộ dữ liệu thử nghiệm. Một IoU≥0.5 có nghĩa là ít nhất 50% diện tích trùng lặp giữa các hộp giới hạn được dự đoán và đúng, mà chúng tôi coi là một dương tính thực. Sau đó chúng tôi báo cáo hiệu suất của thuật toán 3a/b là thước đo độ chính xác trung bình (mAP), đại diện cho tỷ lệ dương tính thực trên dương tính thực và dương tính giả ở các ngưỡng khác nhau của IoU, cho mỗi lớp Một giá trị mAP 50% so sánh với kết quả hiện đại cho loại tác vụ này , Chúng tôi cũng trình bày độ chính xác trung bình cho thuật toán 3a và thuật toán 3b bằng cách tính toán tỷ lệ dự đoán lớp chính xác với một IoU ≥0.1 với nhãn thực tế cơ bản của chúng tôi trên tất cả các lớp của chúng tôi trong bộ dữ liệu thử nghiệm của chúng tôi, cũng như giá trị dự đoán tích cực của định vị stenosis bằng cách sử dụng báo cáo hoặc bộ dữ liệu QCA như thực tế cơ bản. 36 37 16 35 To evaluate Algorithm 4, the primary metric of interest was the average absolute error between the reported value (REPORT-stenosis) and the predicted value (AI-stenosis) at the artery level. This mirrors guideline-based standard clinical practice for stenosis estimation, by measuring stenosis in multiple orthogonal projections and reporting the maximal degree of stenosis narrowing , AI-stenosis cấp hình ảnh được trung bình trên một video để có được AI-stenosis cấp video và so sánh với REPORT-stenosis bằng cách sử dụng lỗi vuông trung bình. độ tin cậy được phân loại là kém (< 0,5), vừa phải (0,50–0,75), tốt (0,76–0,90), hoặc tuyệt vời (0,91–1,0).(52) Cuối cùng, chúng tôi trình bày sai lầm vuông trung bình giữa REPORT-stenosis và AI-stenosis ở cấp độ video. 2 3 42 Để dự đoán nhị phân “thuốc” stenosis động mạch vành, được định nghĩa là ≥ 70% stenosis , , một ngưỡng 0,54 đã được sử dụng mà tối ưu hóa điểm F1. Dựa trên điều này, chúng tôi cũng báo cáo khu vực dưới đường cong đặc điểm hoạt động của máy thu (AUC), độ nhạy, tính cụ thể và tỷ lệ chẩn đoán , at the frame level, video level and artery level, based on this threshold. 2 3 43 Các khoảng thời gian tin cậy cho các số liệu hiệu suất được lấy từ việc khởi động 80% dữ liệu thử nghiệm qua 1000 lần lặp để có được các giá trị phần trăm thứ 5 và 95. Chúng tôi trình bày hiệu suất của thuật toán 4 được phân tầng theo giới tính, theo động mạch vành trái và phải, theo phân đoạn động mạch và theo nhóm tuổi. Các giá trị cho sự tương tác (trong CathAI stenosis, covariates và stenosis được tính bằng thử nghiệm Wald). Chúng tôi phân loại AI-stenosis và REPORT-stenosis thành các nhóm tổn thương đồng nhất và không đồng nhất dựa trên sự cắt giảm ≥70% thị giác. Đối với tổn thương không đồng nhất, chúng tôi trình bày sự phổ biến của chúng, phân tầng theo phân đoạn động mạch vành. Đối với dữ liệu cấp tổn thương / mạch máu, một mô hình hồi quy hậu quả hậu cần hỗn hợp được sử dụng để tính cho sự tương quan trong đối tượng và cho các angiogram lặp đi lặp lại. P Báo cáo tóm tắt Thông tin thêm về thiết kế nghiên cứu có sẵn trong liên kết với bài viết này. Báo cáo nghiên cứu tự nhiên Dữ liệu Availability Dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu này có nguồn gốc từ chăm sóc lâm sàng và do đó không được cung cấp công khai do mối quan tâm về quyền riêng tư dữ liệu. yêu cầu hợp lý để cộng tác bằng cách sử dụng dữ liệu có thể được thực hiện từ các tác giả, khi có thể và được phép bởi các Regents của Đại học California. Code có sẵn Mã hỗ trợ công việc này là bản quyền của Regents của Đại học California và có thể được cung cấp thông qua giấy phép.Dữ liệu được sử dụng để đào tạo và xác nhận thuật toán không thể được cung cấp công khai vì nó chứa thông tin sức khỏe cá nhân. References Virani, S. S. et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2021 Update: A Report From the American Heart Association. , e254–e743 (2021). Circulation 143 Manesh, R. P. et al. ACC/AATS/AHA/ASE/ASNC/SCAI/SCCT/STS 2017 Appropriate Use Criteria for Coronary Revascularization in Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Appropriate Use Criteria Task Force, American Association for Thoracic Surgery, American Heart Association, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Computed Tomography, and Society of Thoracic Surgeons. , 2212–2241 (2017). J. Am. Coll Cardiol 69 Levine, G. N. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. , 2574–2609 (2011). Circulation 124 Leape, L. L. et al. Effect of variability in the interpretation of coronary angiograms on the appropriateness of use of coronary revascularization procedures. , 106–113 (2000). Am. Heart J. 139 Haibo, Z. et al. Comparison of physician visual assessment with quantitative coronary angiography in assessment of stenosis severity in China. , 239–247 (2018). JAMA Intern Med. 178 Rohan, S. et al. Comparison of visual assessment of coronary stenosis with independent quantitative coronary angiography: Findings from the PROMISE trial. , 1–9 (2017). Am. Heart J. 184 Kussmaul, W. G., Popp, R. L. & John, N. Accuracy and reproducibility of visual coronary stenosis estimates using information from multiple observers. , 154–162 (1992). Clin Cardiol 15 Nallamothu, B. K. et al. Comparison of clinical interpretation with visual assessment and quantitative coronary angiography in patients undergoing percutaneous coronary intervention in contemporary practice. , 1793–1800 (2013). Circulation 127 Elbaz-Greener, G., Masih, S., Fang, J., Roifman, I. & Wijeysundera, H. C. Temporal trends in fractional flow reserve use in patients undergoing coronary angiography: A population-based study. , 10–18 (2019). Cjc Open 1 Tonino, P. A. L. et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. , 213–224 (2009). New Engl J Medicine 360 Islam, Y. E. et al. Temporal trends in inpatient use of intravascular imaging among patients undergoing percutaneous coronary intervention in the United States. . , 913–915 (2018). JACC Cardiovasc. Interv 11 Parikh, R. V. et al. Utilization and outcomes of measuring fractional flow reserve in patients with stable ischemic heart disease. , 409–419 (2020). J. Am. CollegeCardiol. 75 Paolo, G. et al. Quantitative coronary angiography in the current era: principles and applications. , 527–536 (2009). J. Interv. Cardiol 22 Shah, R. et al. Comparison of visual assessment of coronary stenosis with independent quantitative coronary angiography: Findings from the Prospective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain (PROMISE) trial. , 1–9 (2017). Am. Heart J. 184 Langlais, É. L. et al. Novel artificial intelligence applications in cardiology: Current landscape, limitations, and the road to real-world applications. . 1–13 (2022). J. Cardiovasc. Transl https://doi.org/10.1007/s12265-022-10260-x Tsung-Yi, L., Priya, G., Ross, G., Kaiming, H. & Piotr, D. Focal loss for dense object detection. Preprint at (2017). https://arxiv.org/abs/1708.02002 Selvaraju, R. R. et al. Grad-CAM: Visual explanations from deep networks via gradient-based localization. , 336–359 (2019). Int J Comput Vis 128 Nathan, M. T., Chen, B. Y. & Friedland, G. Efficient saliency maps for explainable AI. Preprint at (2019). https://arxiv.org/abs/1911.11293 Chengyang, Z. et al. Automated deep learning analysis of angiography video sequences for coronary artery disease. Preprint at (2021). https://arxiv.org/abs/2101.12505 Yang, S. et al. Major vessel segmentation on X-ray coronary angiography using deep networks with a novel penalty loss function. , 16897 (2019). Sci. Rep. 9 Nasr-Esfaha, E. et al. Segmentation of vessels in angiograms using convolutional neural networks. , 240–251 (2018). Biomed. Signal Process. Control 40 Benjamin, A. et al. Automated characterization of stenosis in invasive coronary angiography images with convolutional neural networks. Preprint at (2018). https://arxiv.org/abs/1807.10597 Athanasios, V. & Krystian, M. Deep segmentation and registration in X-ray angiography video. Preprint at (2018). https://arxiv.org/abs/1805.06406 Jingfan, F. et al. Multichannel fully convolutional network for coronary artery segmentation in X-Ray angiograms. , 44635–44643 (2018). IEEE Access 6 Moon, J. H. et al. Automatic stenosis recognition from coronary angiography using convolutional neural networks. , 105819 (2021). Comput Methods Programs Biomed. 198 Iyer, K. et al. AngioNet: a convolutional neural network for vessel segmentation in X-ray angiography. , 18066 (2021). Sci. Rep-uk 11 Yang, S. et al. Automatic coronary artery segmentation in X-ray angiograms by multiple convolutional neural networks. 31–35 (2018). Assoc. Comput. Mach. https://doi.org/10.1145/3195588.3195592 Du, T. et al. Training and validation of a deep learning architecture for the automatic analysis of coronary angiography. , 32–40 (2021). Eurointervention 17 Marcus, M. L. et al. Visual estimates of percent diameter coronary stenosis: “a battered gold standard.”. , 882–885 (1988). J. Am. Coll Cardiol. 11 Xu, X. et al. Sex differences in assessing stenosis severity between physician visual assessment and quantitative coronary angiography. , 9–14 (2022). Int. J. Cardiol. 348 Morris, P. D., Curzen, N. & Gunn, J. P. Angiography‐derived fractional flow reserve: More or less physiology? , e015586 (2020). J. Am. Heart Assoc. 9 Jaemin, S., Jun, P., Sang & Kyu-Hwan, J. Retinal vessel segmentation in fundoscopic images with generative adversarial networks. Preprint at (2017). https://arxiv.org/abs/1706.09318 Chollet, F. Xception: Deep Learning with Depthwise Separable Convolutions. Preprint at (2017). https://arxiv.org/abs/1610.02357 Alex, K., Ilya, S. & Geoffrey, E. H. ImageNet classification with deep convolutional neural networks. in 1097–1105 (2012). Advances in Neural Information Processing Systems Minh, H. et al. Deep RetinaNet-based detection and classification of road markings by visible light camera sensors. , 281 (2019). Sensors (Basel) 19 Rezatofighi, H. et al. Generalized intersection over union: A metric and a loss for bounding box regression. . 658–666 (2019). Conference: IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR) https://doi.org/10.1109/cvpr.2019.00075 Tie-Yan, L. Learning to rank for information retrieval. , 225–331 (2007). Found Trends Inf. Retr 3 Liyuan, L. et al. On the variance of the adaptive learning rate and beyond. Preprint at (2019). https://arxiv.org/abs/1908.03265 Kaiming, H., Xiangyu, Z., Shaoqing, R. & Jian, S. Spatial pyramid pooling in deep convolutional networks for visual recognition. 346–361 (2014). Lect Notes Comput. Sci. Tardif, J.-C. et al. Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: A randomized controlled trial. , 1675–1682 (2007). JAMA 297 Koo, T. K. & Li, M. Y. A guideline of selecting and reporting intraclass correlation coefficients for reliability research. , 155–163 (2016). J. Chiropr. Med. 15 Bland, J. M. & Altman, D. G. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. , 307–310 (1986). Lancet 327 Glas, A. S., Lijmer, J. G., Prins, M. H., Bonsel, G. J. & Bossuyt, P. M. M. The diagnostic odds ratio: a single indicator of test performance. , 1129–1135 (2003). J. Clin. Epidemiol. 56 Công nhận RA được hỗ trợ bởi “Fonds de la recherche en santé du Québec” (Grant 274831). JEO đã nhận được tiền từ NIH (U2CEB021881). GHT đã nhận được sự hỗ trợ từ các Viện Y tế Quốc gia NHLBI K23HL135274. KS không có tài trợ liên quan liên quan đến bản thảo này. AW được hỗ trợ bởi Quỹ Nghiên cứu Tốt nghiệp Quỹ Khoa học Quốc gia theo tài trợ số DGE 1752814. YS được hỗ trợ bởi giải thưởng Nghiên cứu giữa sự nghiệp của Quỹ Tim mạch và đột quỵ của Ontario. J-CT nắm giữ Chủ tịch Nghiên cứu Canada về y học cá nhân hóa và dịch thuật và Đại học Montreal tài trợ Chủ tịch Nghiên cứu về xơ vữa động mạch. JEG được tài trợ bởi Giải thưởng NSF CISE Expeditions CCF-17306 Bài viết này có sẵn trong tự nhiên theo giấy phép CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International). Bài báo này là theo giấy phép CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International). Có sẵn trong tự nhiên