Що 82,000 носіїв годинників Apple навчають вчених про фітнес і здоров'я

Автори : Джеймс Труслоу Анґела Спіллі Закарпаття Лін Кетрін Сайр Адієва Ульянова Едіт Арнольд Рон Хуан Лаура Родос Дженніфер Блок Джеймі Старк Джеймс Кретлоу Алексіс Л. Бетті Андрій Вердіх Deepali Банкар Метт Біанчі Іан Шапіро Джеймі Вільярпандо Шарон Равіндран Ірида Манче Адам Філіпс Джон Ерл Рахул С. Део Сумбул А. Дезай Калум А. Макрей Автори : Джеймс Труслоу Анґела Спіллі Закарпаття Лін Кетрін Сайр Адієва Ульянова Едіт Арнольд Рон Хуан Лаура Родос Дженніфер Блок Джеймі Старк Джеймс Кретлоу Алексіс Л. Бетті Андрій Вердіх Deepali Банкар Метт Біанчі Іан Шапіро Джеймі Вільярпандо Шарон Равіндран Ірида Манче Адам Філіпс Джон Ерл Рахул С. Део Сумбул А. Дезай Калум А. Макрей абстрактні Проте, дані на індивідуальному рівні про диференціальні відповіді на різні види діяльності ще недостатньо в масштабі, тривалості або рівні анотації, щоб зрозуміти механізми дискретних результатів або підтримати персоналізовані рекомендації. Дослідження Apple Heart & Movement було розроблено для пасивного збору щільних фізіологічних даних, доступних на Apple Watch і iPhone, з великої реальної когорти, поширеної по всій території США, щоб вирішити ці прогалини у знаннях. Довгоочікувані асоціації фізичних вправ з більш низькими інцидентами захворювання для багатьох розладів були відтворені у великих дослідженнях з дослідницьким рівнем, а також споживчим рівнем, носіння. , , Диференціальні індивідуальні відповіді на фізичні вправи виникають як потенційні провідники клінічних результатів у багатьох розладах, включаючи діабет, переломи стегна, рак і темпи когнітивного зниження. , , , . 1 2 3 4 5 6 7 Спеціалізовані медичні консультації щодо активності залишаються змінними, в основному через обмежений обсяг інтервенційних досліджень на сьогоднішній день, а також через широкий спектр можливостей для фізичних вправ та гетерогенність відповідей на порівнянну діяльність. Докази показують, що більшість людей не відповідають рекомендаціям населення щодо активності, і було запропоновано, що більш індивідуальні рекомендації можуть бути більш ефективними. Краще розуміння зв'язків між конкретною діяльністю та індивідуальною фізіологічною адаптацією вимагає детальної документації атрибутів різних видів діяльності та їх впливу на широкий спектр осіб з дискретними результатами відповідей. , , Конвергенція носимих технологій, електронних даних про здоров'я та сучасної науки про дані робить такі дослідження можливими. 1 8 8 9 10 Apple Watch (Watch) є мультисенсорним носієм, який поєднує в собі пасивно відслідковувані фізіологічні показники (наприклад, показники активності, ходу та частоти серцевих скорочень) і включає в себе анотацію подій через введення користувача, наприклад, реєстрацію типів тренувань. Дослідження Apple Heart & Movement Study (AH&MS) було розроблено, щоб дозволити довгострокове збирання датчиків, активності та даних про здоров'я від людей для вивчення зв'язків між активністю, благополуччям та здоров'ям. Нинішній рукопис описує дизайн дослідження та базисні дані від осіб, які надали поінформовану згоду на участь. Дослідження триває, і збір даних продовжує розвиватися з додаванням нових датчиків, нових анкет та інших даних. Дослідницька програма, мобільна програма, яку учасники використовують для реєстрації та взаємодії зі дослідженням, дозволяє часто вносити зміни до дослідження (з затвердженням IRB), що полегшує адаптацію до нових обставин, таких як пандемія або нові типи даних. Дані є тимчасовими та версійними (як обладнання, так і програмне забезпечення), так що конкретні аналізи можуть бути вбудовані в відповідний контекст і зміни додатків можуть бути контрольовані. Ми підкреслюємо основні особливості дослідження, відзначивши користь цього підходу для Повні методи та сумісні дані від учасників, що слідували протягом принаймні першого року, доступні онлайн. Кохорта в поточному рукописі спостерігалася до 2021-11-13, два роки після запуску дослідження, так що кожен учасник спостерігався протягом принаймні одного повного року, і не більше двох років. Після застосування всіх критеріїв відбору, початкова кохорта складалася з 82,809 учасників. Додатковий стіл Кохорта дослідження складається з 72% білих, 74% чоловіків при народженні, 74% самоідентифікованих як чоловіків із середнім віком при реєстрації 39,3 років (± 13,1 років). 80% учасників працюють неповний робочий день або повний робочий день, 62% - випускники коледжу, 52% одружені. Поточні курці становлять 5,3% кохорти. Середній індекс маси тіла (ІМТ) становить 28,4 кг/м2 (± 6,5 кг/м2). Найпоширенішими захворюваннями, що повідомляються учасниками, були алергія (26.0%), депресія (26.0%), а також тривожні розлади (24,1%), але, незважаючи на вік учасників дослідження, інші медичні стани повідомляються за помітними показниками (Таблиця 61% учасників в даний час приймають принаймні один препарат (Додаткова таблиця) ) 1 6 2 7 Щоб продемонструвати діапазон даних HealthKit, що діляться когортою протягом одного тижня, ми зібрали результати протягом представницького 7-денного періоду, щоб в середньому вирахувати тижневі цикли в діяльності учасників (Таблиця). Найбільш поширеним типом активності була ходьба, яка була розділена принаймні один раз 20.0% когорти.Всього 25,304 (30,6%) людей в когорті поділилися принаймні одним тренуванням протягом тижня спостереження, серед них 6,54 тренування на людину. 3 Тренування є особливим випадком відстеження вправ, в межах загального класу зразків HealthKit, багато інших типів яких існують (Додаткова таблиця Серед них найчастіше діляться типи зразків, які генеруються повсякденним одягом Apple Watch і пасивно збираються датчиками та програмним забезпеченням, що належить до Watch. Відповідно, кількість кроків, частота серцевих скорочень і час перебування діляться з дослідженням протягом конкретного тижня, представленого приблизно в половині когорти. Менше поширені типи зразків включають: сеанси «Мендфуллз» (розділені на 5,5% протягом конкретного тижня), які записують сеанс з увагою, який керується Watch, але вимагає активної участі учасника; і події з високим серцевим скороченням (розділені на 2,4% протягом конкретного тижня), які пасивно збираються Watch, але які не є частими подіями 8 Кохорта включала 66,752 осіб (80,6%), які протягом принаймні одного дня у своєму початковому році після реєстрації мали Apple Watch, здатні записувати ЕКГ у поєднанні з додатком Research. ЕКГ з одним приводом можна записувати в будь-який час через додаток ЕКГ, тримаючи крону годинника протягом 30 секунд. В рамках цієї підгрупи було 55,740 осіб (83,5% з тих, хто носить ЕКГ-здатний годинник), які записували та поділилися ЕКГ у своєму першому році після реєстрації, загалом 1,132,473 ЕКГ (див. таблицю). 25,402 ЕКГ (2,2%) були класифіковані як показують фібриляцію передсердя, що представляє 1641 учасника (2.0% когорти (див. Додаткову таблицю) З цих учасників, 477 (29,1%) повідомили, що вони були відомі, щоб мати передсердь, що свідчить про те, що симптоми часто були приводом для конкретних записів. 4 9 Додаток Apple Health дозволяє користувачам завантажувати клінічні дані про стан здоров'я з організацій-учасниць, зареєструючись на порталі свого постачальника послуг охорони здоров'я та вибираючи можливість обмінюватися даними Fast Healthcare Interoperability Resources (FHIR) з HealthKit.На сьогоднішній день частка учасників, які змогли поділитися цими типами даних, є скромною (~10%) внаслідок локальної відповідності FHIR та необхідного процесу. Щоб виміряти участь учасників у дослідженні з часом, ми представимо два дуже базових індекси, які доповнюють більш деталізовані звіти про дані опитування та обмін даними HealthKit онлайн. Це: 1) як часто Apple Watch учасника ділиться типом зразка HealthKit «Stand Hour» з додатком Research; 2) як часто додаток Research учасника завантажує будь-який тип даних на безпечні сервери дослідження Apple. показує ці два показники участі на дискретних масштабах часу. панель a показує частку когорти, яка не брала участі в будь-якому даному дні після реєстрації (00:00:00 до 23:59:59 UTC). панель b показує частку, яка ніколи не брала участі в Подібний день після реєстрації і може розглядатися як міра інциденту випадання когорти з часом, зокрема міра фракції, яка стає безстроково неактивною, згідно з цим індексом участі. Таким чином, для обох цих індексів зниження щоденної участі з часом в значній мірі пов'язане з накопиченням постійно неактивних учасників з часом, і менше наслідком деградації участі в дослідженні серед активних учасників. Наприклад, 44% когорти не поділяють пробу Stand-hour на день 365 після реєстрації, але це не набагато більше, ніж 34% когорти, яка вже припинила ділитися пробами Stand-hour в будь-який час після дня 365. 1 У будь-який час після Згідно зі статистичними даними, середній показник показує відсоток учасників, які не надсилали жодних даних з прикладу дослідження. ( 2) показує частку когорти, яка не бере участі в цих двох шляхах на певний день, після реєстрації. ) показує частку, яка більше не бере участі в будь-який час після даного дня, після зарахування як міру кумулятивної частоти відмови від дослідження. a b AH&MS також включає в себе серію з 16 опитувань, надісланих учасникам та описаних у таблиці За винятком 5 опитувань, які викликаються рідкісними подіями, виявленими Watch, майже всі опитування мають рівень участі більше 70%. показує швидкість відповіді в порівнянні з часом з моменту вступу до двох опитувань з найвищою частотою - щомісячного опитування Stress Scale і щоквартального опитування Changes in Health. Як очікувалося, через тягар завершення опитування на учасників, це однорічне зниження є більшим як в абсолютній, так і в відносному термінах, ніж зниження активних користувачів, як вимірюється додатком досліджень, що завантажується на малюнку. Панель b, яка показує, що лише 28% когорти стають невизначено неактивними за один рік. 5 2 2 1 І Для опитування Шкала стресу відсоток обчислюється серед підкогорти 42,181 осіб, оскільки вважається, що тільки люди, які зареєстровані після 2020-05-01 уникають будь-яких змін частоти в доставці опитування. AH&MS схожий у масштабі з кількома іншими дослідженнями носимих даних і вже продемонстрував потенціал для подолання багатьох обмежень у попередніх дослідженнях активності та фізіологічної адаптації. Поєднання декількох незалежних датчиків, гранулярної анотації фізіологічних даних «на кисті» та доступу до станів здоров'я та результатів здоров'я в екосистемі Apple є відмінним і приносить високу вимірюваність великій когорті без дискретних медичних показань. AH&MS дозволяє довгострокове дослідження широкого спектру валідованих атрибутів фізичної продуктивності в поєднанні з щільними контекстними метаданими та обширними показниками результатів. Тривале залучення учасників до опитування значно покращується від попередніх досліджень серійних медичних анкет. Серед особливостей, які, ймовірно, виявиться найбільш корисними, є стратегії динамічного найму, пасивний збір у часі та тенденції валі , , наявність учасника генерували анотації високої роздільної здатності, і погодився доступ до клінічної історії здоров'я і претензій даних. 1 11 12 Ми очікуємо, що дизайн дослідження AH&MS безпосередньо вирішить потребу в розумінні відносин між довгостроковими реальними траєкторіями, які можна носити, і міжсекторними клінічними або біологічними дослідницькими даними, зібраними в типових дослідженнях біомедичних досліджень. Багато існуючих епідеміологічних когорт не мають довгострокових об'єктивних даних про основні характеристики способу життя, при цьому збираючи суворі результатні дані для конкретних причин смертності та захворюваності. AH&MS збирає та трендує обширні елементи поведінкових та активних даних, на додаток до розширених демографічних, антропометричних та загальних елементів даних про спосіб життя від HealthKit. Об'єднання цих типів даних AH&MS has been designed to allow direct comparisons with traditional epidemiologic studies and randomized clinical trials through shared minimal common datasets. The ability to contact individual participants also enables deep phenotyping based on structured sampling. Longitudinal trends in complex physiologic metrics can be compared to interpolated external measurements, which in the past have been measured in cross-sectional fashion in highly selected populations. Models trained on sub-cohorts that have been deeply phenotyped can then be deployed across the entire AH&MS or in any traditional clinical study format. Доступність з Apple Watch анотації діяльності в режимі реального часу та пов'язаного з нею пасивного запису пропонує гранічну реальність для AH&MS. Дослідницьке додаток висококонфігурується, щоб дозволити швидку модифікацію та відповідати на виникаючі або вторинні питання досліджень, такі як відповідь на дослідження на пандемію SARS Co-V-2. AH&MS також має постійний доступ до погоджених даних з клінічних записів здоров'я учасників та даних з поверхні записів "Blue Button" через інтерфейси програмування застосування FHIR (API), і обидва ці типи даних накопичуються після початкових затримок через низьке використання охорони здоров'я під час COVID. Оскільки процес інтеграції даних EHR в AH&MS спрощується, ми також досліджуємо підходи до сучасної валідації конкретних діагнозів інцидентів для дослідження. ці набори даних дозволять інтегрувати довгострокові носимі траєкторії з як поширеними, так і інцидентними даними охорони здоров'я, закладаючи основу для безперервних або напівтривалі траєкторії даних від здоров'я до хвороби. Дослідження має кілька обмежень, які необхідно розглянути. Дослідження обмежується користувачами Apple iPhone і Apple Watch, і існують межі щодо узагальнюваності до інших популяцій. Дизайн популістичного дослідження, як у вибірці, так і в аналізі, може запроваджувати дискретну плутанину, оскільки може постійно додавати нові алгоритми або нові датчики. Втрата до подальшого аналізу, оцінена з місячних показників відповіді на опитування, є вищою, ніж інші метрики утримання дослідження, хоча характеристики опитування та частоти доставки ще не були оптимізовані для відповіді або частоти утримання. Інші форми відсутніх даних є поширеними, і інформація про носіння годинника може допомогти в інтерпретації, ця відсутність повинна бути Розуміння фізіологічних відповідей на зовнішні виклики пропонує інформацію на рівні систем щодо фізіологічних точок індивіда і було показано, що призводить до набагато більш суворої дискримінації внутрішніх відмінностей між індивідами, ніж пасивне крос-секційне вимірювання. Ці деталі підкреслюють потенціал, щоб дозволити набагато більш конкретні рекомендації щодо оптимальних моделей активності для індивідуального користувача. Методи Дизайн дослідження Учасники були поінформовані про дослідження через матеріали, затверджені IRB, включаючи веб-сайти дослідження, керовані Apple, American Heart Association (AHA) і Brigham and Women's Hospital. Учасники просять завершити серію опитувань та погодитися на обмін даними, зібраними з їхньої програми Health (яка використовує рамку HealthKit) та даними сенсорів, отриманими безпосередньо з iPhone і Apple Watch (Додаткова таблиця). Дослідження почалося 14 листопада 2019 року з метою зарахування до 500 000 учасників. Планова тривалість цього дослідження становить 5 років, тобто до листопада 2024 року, з потенціалом для розширення або додаткового довгострокового моніторингу. Дослідження було схвалено Центральною інституційною радою перегляду Advarra (PRO00036784) і зареєстровано в ClinicalTrials.gov (Ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT04198194). 1 Дослідницькі питання були розроблені для порівняння з даними з американських досліджень охорони здоров'я аналогічного масштабу, таких як Національне дослідження з вивчення здоров'я та харчування (NHANES), розроблене Центром контролю та профілактики захворювань. і дослідження All of Us, велику дослідницьку програму, спонсоровану Національними інститутами охорони здоров'я Питання були змінені для підтримки доставки в інтерфейсі користувача мобільних додатків і були стандартизовані, де це можливо, у всіх трьох дослідженнях Apple, які були запущені одночасно в 2019 році, включаючи дослідження Apple Women's Health Study. Дослідження Apple Hearing . 13 14 11 12 Користувацький інтерфейс програми досліджень був розроблений для того, щоб бути простим і інтуїтивним, дозволяючи збирати дані через завдання, такі як завершення опитування, щоб розповсюджуватися з часом, щоб зменшити навантаження на учасників.Оцінюваний час, необхідний для відповідей на опитування, становив приблизно 30 хвилин у перший місяць, з 10 хв на місяць під час постійної участі, оскільки додаткові опитування запускаються на основі відповідей або необхідності додаткового збору даних (наприклад, даних про вплив COVID). Це дослідження було розроблено з урахуванням конфіденційності учасників. Дані учасників шифруються і шифруються під час транзиту та відпочинку. Зашифровані дані зберігаються в системі, призначені для виконання технічних вимог захисту Закону про переносимість та відповідальність за медичне страхування (HIPAA). Для максимізації конфіденційності учасників та конфіденційності даних про здоров'я та мінімізації ризику несанкціонованого доступу до даних учасників був створений дискретний робочий процес, який дозволяє Apple отримати доступ до кодованих даних дослідження, обмежуючи доступ до ідентифікованої інформації, такої як ім'я та контактна інформація, обмеженої кількості уповноважених співробітників BWH. Вигідність, перевірка та згода Дослідження Apple Women's Health і Apple Hearing Study , , критерії кваліфікації включають доступ до iPhone з установленим додатком Research, зручність спілкування письмовою та розмовною англійською мовами, проживання в Сполучених Штатах, вік не менше 18 років (не менше 19 років в Алабамі та Небрасці, не менше 21 року в Пуерто-Ріко), унікальне використання облікового запису iCloud або iPhone, а також готовність надати інформовану згоду на участь у дослідженні. 11 12 Перед реєстрацією учасники заповнюють профіль, в якому містяться такі відомості, як ім'я, дата народження, електронна пошта, номер телефону, поточний регіон та стан проживання. Ці дані використовуються для підтвердження кваліфікації. Для AH&MS, програма Research також може підтвердити, чи з'єднується Apple Watch з iPhone. Якщо вимоги щодо віку, місця розташування та стану з'єднувань Watch задоволені, особи можуть продовжувати навчання на борту, включаючи читання та підписання форми інформованої згоди (ICF), HIPAA Authorization, та California Bill of Rights (якщо це застосовується). З моменту запуску дослідження були внесені перегляди щодо частоти опитування та питань в рамках опитувань, впровадження нових опитувань та оновлень до ICF. Після того, як вступ завершується, новопризначеним учасникам відразу ж призначаються дві «задачі», а саме демографічне опитування разом з коротким керівництвом «Використання Apple Watch для внеску», в якому пояснюється, що як реєстрація тренувань на годиннику, так і прийом ЕКГ (для тих, у кого Watch Series 4 або вище) є цінними для дослідження. Постійний рекрутинг With institutional review board (IRB) approval, a study website hosted by Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School was also made public. The American Heart Association (AHA) simultaneously launched an informational website to spread awareness of the study (November 2019), including IRB-approved social media and email campaigns (October 2020). The AHA also launched a website on heart.org to raise awareness of the study and broaden ongoing recruitment efforts. In addition, a new Research app feature was introduced and launched in October 2020 to allow updates to be sent directly to participants in the app to encourage continued participation, maximize participant engagement, provide study insights, and increase recruitment efforts. Дослідницькі дані — під час реєстрації та щорічно після Під час реєстрації учасники AH&MS відповіли на опитування про профілі досліджень у додатку для досліджень та на демографічне опитування. Дані включали рік народження, стан проживання, расу та етнічність, шлюбний статус, статус зайнятості, рівень освіти, гендерну ідентичність, статевий статус при народженні та суб'єктивний соціальний статус. Упродовж першого місяця після реєстрації учасники отримали наступні опитування: опитування щодо ризику падіння (на основі опитування STEADI, перші 12 питань) , опитування історії медицини, опитування медикаментів та опитування поведінки здоров'я (на основі тесту ідентифікації розладів вживання алкоголю (AUDIT-C) і всі ми вчимося, NIH) delivered through Research app. The Activity Status survey, a questionnaire related to physical activity, was administered at the beginning of month two. Annual surveys are delivered on a staggered timeline to reduce participant burden and anticipated to take approximately 5 min each. Each survey expires approximately 28 days after delivery, except the Demographics survey, which never expires. 15 16 14 Плановані проміжні опитування та терміни Учасники також отримували квартальні опитування, зокрема, опитування з питань психічного здоров'я (PHQ-2, GAD-2) , опитування про стан діяльності (змінено Розово-Бреслау) Шкала сприйнятого стресу (Perceived Stress Scale, PSS-4) Дослідження з оцінки інвалідності (WHODAS 2.0) , і результати, пов'язані зі змінами в здоров'ї в опитуванні Зміни в здоров'ї.Ці опитування також вражають протягом двох, трьох і чотирьох місяців, з оцінкою 10 хвилин для завершення опитування щомісяця. 17 18 19 20 Вибухові спостереження та час Дизайн дослідження також включає опитування, які надсилаються учасникам лише за умови, що вони відповідають певним критеріям, що виникають протягом періоду, в який вони були включені до дослідження. На момент запуску дослідження було проведено 3 виклики, пов'язані з даними сенсорів, спостеріганими на Apple Watch, з оцінкою 5 хвилин, необхідних для завершення кожного опитування. Нерегулярне спостереження за ритмом проводиться через 3 місяці після того, як учасник отримує повідомлення про нерегулярний ритм під час носіння версій годинника, що підтримують цю функцію, які годинник може виявляти пасивно. Друге викликана опитування, що називається ЕКГ-спостереження, вводиться через 3 місяці після того, як учасник отримує результат фібриляції передсердя під час використання функції ЕКГ Apple Watch. Питання стосуються будь-яких дій і догляду, отриманих після того, як результат був наданий учаснику. Опитування «Потенційний випадок», яке запускається, коли Apple Watch виявляє підписи рухів, які вказують на те, що учасник зазнав впливу, наприклад, важкого випаду. Цей анкетний запит подається на наступний день після того, як випадок був виявлений додатком «Дослідження», і призначений для перевірки того, що випадок був випадом, захоплення діяльності учасника під час випаду та оцінки того, чи були отримані травми. Щоб зменшити навантаження на учасників, які часто випадають, дослідження обмежує кількість опитувань «Потенційний випадок» до 4, для подій, класифікованих як випади з високою ймовірністю, і обмежує доставку до 1 опитування на місяць для подій, класифікованих як випа Затверджений учасником подальший розвиток досліджень співробітниками дослідження Для того, щоб зв'язатися з учасниками, співробітники BWH використовують захищену мобільну програму та робочий процес для доступу до контактної інформації, включаючи ім'я, телефон та електронну пошту, які не доступні Apple. Використовуючи схвалений IRB-скрипт, відповіді на детальні питання щодо події реєструються у форматированній структурі, яка переглядається для точності та видалення будь-яких персональних даних, а потім агрегується з даними датчика та опитування. Дослідження датчиків та даних використання Учасники давали згоду на збір набору даних (затверджених учасником) похідних показників, отриманих з датчиків iPhone і парного Apple Watch. Ці дані включали деталі ЕКГ, частоту серцевих скорочень за допомогою оптичного датчика (PPG), висоту (барометричний тиск), рух (акселерометр, гіроскоп), швидкість і відстань (похідні від GPS) та інші дані датчиків, такі як «статус на спині», дані педометра та статистика падінь, підсумована в Додатковій таблиці. Після реєстрації учасники можуть увійти або відмовитися від обміну певними типами даних зі дослідженням за допомогою контролів, доступних в додатку дослідження. 2 Дані про здоров'я Використання рамки HealthKit для збору пасивних та ручних типів даних, які учасники погодилися поділитися, забезпечує центральне сховище даних про здоров'я та фітнес на iPhone та Apple Watch. Під таким дозволом конкретні програми записують та читають дані за допомогою HealthKit, які, у свою чергу, можуть бути доступні та розділені з додатком Research, зберігаючи конфіденційність та контроль учасників. HealthKit зберігає дані, об'єднані з декількох джерел, і містить такі типи даних, як частота серцевих скорочень, аналіз праці, аналіз сну та клінічні записи здоров'я (лабораторні тести, діагностики) з клінічних інтерфейсів. Участь Це дослідження було розроблено для того, щоб дозволити участь наступними доповнюючими способами: (1) відповідь на питання опитування в додатку Research; (2) внесок даних HealthKit; (3) внесок датчиків і даних використання, які включають датчики на основі потоків даних від SensorKit (SK); і (4) відповідь на пряму розповсюдження з боку співробітників дослідження, якщо конкретні критерії, затверджені IRB задовольняються. Defining demographic variables Ми використовували той же анкету, який використовувався для визначення раси та етнічної приналежності в NIH-спонсорованому дослідженні All of Us, і ми класифікували відповіді на традиційні звіти про расу та етнічну приналежність. Примітно, що Шкала МакАртура пов'язана з об'єктивним соціально-економічним статусом (SES), але має перевагу більш широкого застосування як маркер соціального статусу, ніж прості об'єктивні міри SES у небілих популяціях. 21 Планований статистичний аналіз Статистичні аналізи заплановані для наступних трьох категорій досліджень: (1) подовжувальний аналіз даних опитування, (2) подовжувальний аналіз пасивно зібраних даних iPhone і Apple Watch, і (3) аналіз зв'язків між даними опитування та пасивно зібраними даними, включаючи дані клінічної медицини. Для всіх трьох видів аналізу ми будемо використовувати подовжні розширення методів регресії, такі як лінійні та генералізовані лінійні змішані моделі, статистичні методи навчання для високовимірних даних та методи функціонального аналізу даних. Для подовжнього аналізу даних опитування ми будемо кількісно оцінювати асоціації між характеристиками учасників та факторами ризику та специфічними функціональними результатами, а також те, як ці асоціації варіюються у віковому діапазоні дослідницької популяції. Для подовжнього аналізу пасивних даних ми будемо проводити аналізи на індивідуальному рівні, щоб визначити можливі пункти зміни поведінки з часом і як вони пов'язані з подальшими результатами охорони здоров'я. Для подовжнього аналізу пасивних та функціона Учасники, які зареєструвалися, але не подали демографічне опитування, виключаються з когорти, вивченої в цій статті. Виконував тестування Welch з двома зразками, щоб порівняти середній вік при реєстрації між включеними та виключеними учасниками. Виконував тест Pearson Chi-квадрат з симульованими значеннями p, щоб порівняти розподіл географічних регіонів між включеними та виключеними учасниками. дані Базові характеристики учасників Ми представляємо характеристики, виміряні якомога ближче до вступу, для когорти учасників дослідження, які вступили в дослідження в його перший рік, 2019-11-14 до 2020-11-13. когорта в поточному рукописі спостерігалася до 2021-11-13, два роки після запуску дослідження, так що кожен учасник спостерігався протягом принаймні одного повного року, і не більше двох років. Наприклад, якщо ви не знаєте, що це означає, то ви можете скористатися інформацією, яка використовується для аналізу результатів дослідження ( = 29); 2) випадки, коли відповідність стала неоднозначною після зарахування (наприклад, учасник змінив дати народження або адресу після зарахування, щоб припустити вік менше, ніж місцевий вік згоди ( = 100); або, (3) учасник не завершив демографічне опитування після вступу ( Після застосування всіх критеріїв відбору початкова когорта на 2020-11-13 складається з 82 809 учасників. n n n For the characteristics reported in Table , значення, представлене для кожного учасника, є найдавнішим значенням, зареєстрованим додатком Research для цього учасника та характеристики. Можуть виникнути декілька значень, коли учасник зареєстрований достатньо довго, щоб програма Research представила їм опитування вдруге або втретє, наприклад, 1-е щорічне демографічне опитування та 2-е щорічне демографічне опитування. Учасники також можуть в будь-який час редагувати свою дату народження та місце проживання в профілі, що зберігається для них додатком Research. У випадках, коли учасник редагує цю інформацію після реєстрації, ми представляємо тільки найдавніше значення, яке вони поділяють. 1 Порівняння цієї когорти 82,809 осіб з 1751 учасниками, які не відповідали на демографічне опитування, проводиться в Додатковій таблиці , та на основі віку та стану проживання учасників на момент реєстрації (ці дані отримані додатком Research до реєстрації, незалежно від того, чи подає учасник демографічне опитування). 1751 виключений учасник в середньому на 3,2 роки молодше когорти (95% CI = [3,79 y до 2,58 y]). 3 4 5 Кохорта дослідження становить 72% білих, 74% чоловіків при народженні, 74% самоідентифіковані як чоловіки (Таблиця Середній вік при зарахуванні становить 39,3 років (± 13,1 років). 11% когорти є іспаномовним; деталі расового складу цього іспаномовного населення наведено в Додатковій таблиці 80% учасників були зайняті неповний робочий день або повний робочий день, 62% були випускниками коледжу, 52% були одружені. Сучасні курці складають 5,3% когорти. Середній ІМТ становить 28,4 кг/м2 (± 6,5 кг/м2). 1 6 2,684 participants (3.24% of the cohort) withdrew from the study within one year of enrollment. Among those who withdrew, 25% withdrew in their first 13 days, and 50% withdrew within 111 days. Among those who withdrew < 1% were automatic withdrawals triggered by an update to a participant’s state of residence or date of birth that rendered them no longer eligible to continue in the study. More details about withdrawal rates can be found in Supplementary Fig. . 1 Найбільш поширеними захворюваннями, що повідомлялися учасниками, були алергія (26.0%), депресія (26.0%) та тривожні розлади (24,1%) (табл. ), але, незважаючи на відносно молодий вік учасників дослідження, вони повідомили про багато інших медичних станів з помітними темпами. 2 Серед усіх учасників когорти 61% повідомляють про те, що в даний час приймають принаймні один препарат (Додаткова таблиця). Найбільш часто повідомляються препарати були НПЗЗ (27%), антидепресанти (20%), і або ACEI або ARBs (11%). 7 Обмін медичними даними за тиждень Щоб продемонструвати різноманітність даних HealthKit, розділених когортою протягом одного тижня, ми зібрали результати протягом 7-денного періоду, щоб в середньому вирахувати тижневі цикли активності учасників (дані не показані). Ми вибрали останній тиждень нашого періоду спостереження (2021-11-07 до 2021-11-13) зокрема тому, що всі учасники були б зареєстровані протягом принаймні одного року на той момент, і тому - через два роки після запуску дослідження - це була найближча точка до середини 5-річного періоду дослідження. та ) 2а 2Б стіл показує найпоширеніший з 82 типів вибірки тренувань, зареєстрованих у HealthKit і поділених у дослідницькому додатку принаймні 100 учасниками. Для кожного типу діяльності, таблиця дає кількість учасників, які поділилися принаймні одним з цього типу вибірки протягом того тижня, і дає середню кількість заходів цього типу на учасника (серед тих, хто виконував цю діяльність). Найпоширенішим типом діяльності була ходьба, яка була поділена принаймні один раз 20.0% когорти. Загалом 25,304 (30,6%) людей в когорті поділилися принаймні однією тренуванням протягом тижня спостереження, серед них 6,54 тренувань на людину. 3 Тренування є особливим випадком відстеження вправ, в межах загального класу зразків HealthKit, багато інших типів яких перераховані в Додатковій таблиці , яка представляє дані HealthKit з тижня, починаючи з 2021-11-07 з 100 або більше учасників, які вносять свій внесок до кожного типу даних. Цей зразок обмежується учасниками 1 року, які були активними протягом цього конкретного тижня в році 2. Серед них, типи вибірки, які найчастіше діляться, мають тенденцію бути тими, які генеруються повсякденним годинником і які пасивно збираються програмним забезпеченням та датчиками, народженими на Watch. Відповідно, рахунок кроків, частота серця та час стоянки діляться з дослідженням протягом конкретного тижня, представленого Додатковою таблицею Менш поширені типи загальної вибірки включають: сеанси «Розумності» (розподілені на 5,5% протягом конкретного тижня), які записують сеанс уваги, який зазвичай керується Watch, але вимагає активної участі учасників; і події з високим частотою серцевих скорочень (розподілені на 2,4% протягом конкретного тижня), які пасивно збираються Watch, але які не є частим поділом для здорових учасників. 8 8 Для порівняння, учасники підтверджених тренувань включаються, коли вони ініціюються учасником або підтверджуються з автоматично виявлених тренувань.Цей атрибут, а також той факт, що структуровані фізичні вправи не є частиною повсякденної діяльності, означає, що наш набір даних містить набагато менше зразків тренувань, ніж, наприклад, зразки серцевого ритму або зразки рахунку кроків. ЕКГ Кохорта включала 66,752 осіб (80,6%), які протягом принаймні одного дня в першому році після реєстрації мали годинник Apple Watch, здатний записувати ЕКГ у поєднанні з додатком Research. ЕКГ з одним приводом можна записувати в будь-який час через додаток ЕКГ, тримаючи крону годинника протягом 30 с. У цьому підсумку було 55,740 осіб (83,5% з тих, хто носить годинник, здатний на ЕКГ), які записували та ділилися ЕКГ в першому році після реєстрації, загалом 1,132,473 ЕКГ (див. таблицю). Протягом визначеного періоду збору даних для цієї когорти було два завдання, які заохочували учасників приймати ЕКГ. Для всіх учасників з здатним годинником при реєстрації представлено одне завдання, яке заохочує приймати ЕКГ, і додаткове двотижневе завдання було додано в квітні 2021 року, яке продовжувалося до січня 2022 року, щоб взяти ЕКГ і записати результат через відповідь з декількома виборами. 4 25,402 ЕКГ (2,2%) були класифіковані як показують фібрилляцію передсердя, що представляє 1641 учасника (2.0% когорти). and Цей період збору включає як ЕКГ версії 1 і ЕКГ версії 2, які стали доступні на WatchOS 7.2 і iOS 14.3, спочатку випущені в грудні 2020 року, з розширеною можливістю класифікації ЕКГ. 9 10 Клінічні медичні записи Додаток Apple Health дозволяє користувачам завантажувати клінічні дані про стан здоров'я (формат FHIR) з організацій-учасниць, зареєструючись на порталі свого постачальника послуг охорони здоров'я і вибираючи поділитися даними FHIR з HealthKit. Учасники дослідження можуть вибрати поділитися цими даними з нашим дослідженням.На сьогоднішній день частка учасників, які змогли поділитися цими типами даних, є скромною (~10%) внаслідок місцевої відповідності FHIR та необхідного процесу. Measures of participation over time Щоб виміряти участь учасників у дослідженні з плином часу, ми представимо два дуже базових індекси, які доповнюють більш детальні звіти про дані опитування та обмін даними HealthKit вище.Ці: (1) як часто Apple Watch учасника ділиться типом зразка HealthKit «Stand Hour» з додатком Research; (2) як часто додаток Research учасника завантажує будь-які дані на захищені сервери дослідження Apple. Кожен пробний час – це оцінка Apple Watch про те, чи стояв і рухався учасник протягом принаймні 1 хвилини протягом певної години дня. Ми використовуємо наявність годин стоянки як проксі для носіння годинника Apple, оскільки цей параметр пасивно збирається, і тому що годинник реєструє вказівку «Стоун» або «Ідл» кожну годину, коли учасник носить пристрій. Ми інтерпретуємо відсутність зразків стоянки в певний день, щоб означати, що учасник не носить годинник в той день. Ми зауважуємо, однак, що принаймні дві інші умови можуть призвести до відсутності зразка стоянки: (1) шлях завантаження даних від годинника до додатку Дослідження, а потім до серверів AH&MS, не був активним (наприклад, відсутність підключення); або (2) учасник вибрав спільний доступ до годин стоянки з додатком Дослі Наше друге визначення участі ґрунтується на більш скромній вимозі: що програма досліджень учасника завантажена. Таке завантаження може являти собою пробу Stand Hour або інші дані про стан здоров'я та дані про дані сенсорів, але також може представляти лише операції на низькому рівні Apple Watch, iPhone та серверів дослідження, наприклад, при регулярному реєстрації між додатком Research і серверами. any data фігури показує ці два показники участі на дискретних масштабах часу. панель a показує частку когорти, яка не брала участі в будь-якому даному дні після реєстрації (00:00:00 до 23:59:59 UTC). панель b показує частку, яка ніколи не брала участі в певний день після зарахування і може розглядатися як міра захворюваності на падіння когорти з плином часу, міра фракції, яка стає на нескінченний час неактивною, відповідно до цього індексу участі (на час написання, 2022-12-01). is long enough that the entire cohort has been enrolled for at least one year, but that participation after one year is not shown. The denominator in every fraction is constant: 82,809 participants. 1 any time after 1 У фіг. a, частка когорти, чия програма досліджень не завантажує будь-які дані в день 0 дуже низька, близько 1%, і все ще відносно низька (близько 38%) на рік після реєстрації. Фракція когорти, яка не ділиться годинником, слідує тій же тенденції з часом, але трохи вище в будь-який час після реєстрації, починаючи з 5% і збільшуючись до 44%. Нижчий показник обміну годинником відображає додаткові вимоги, що учасник носить свій годинник і дозволяє ділитися годинником з додатком досліджень (а також вимога, що вони стоять і рухаються протягом 1 хвилини того дня). 1 Figure b shows a closely related trend. The fraction of the cohort whose Research app has stopped uploading any data on day 0 is <1%, increasing to 28% at one year post-enrollment. The fraction of the cohort who has indefinitely stopped sharing Stand hours on day 0 is 2%, increasing to 34% at one-year post-enrollment. 1 Таким чином, для обох цих показників участі зниження щоденної участі з плином часу в значній мірі пов'язано з накопиченням постійно неактивних учасників з плином часу, і менше пов'язано з погіршенням участі в дослідженні серед активних учасників. Наприклад, 44% когорти не поділяють пробу Stand-hour на день 365 після реєстрації, але це не набагато більше, ніж 34% когорти, яка вже припинила обмін пробами Stand-hour в будь-який час після дня 365. Опитування відповідей Table показує відсоток учасників когорти, які завершили принаймні одне опитування протягом першого року після реєстрації, для кожного з 16 типів опитування. 5 фігури shows the response rates, vs. time since enrollment for two surveys delivered with the highest frequency—the monthly Stress Scale survey and the quarterly Changes in Health survey. 2 Для опитування «Стрес-скала» розглядаються лише учасники, зареєстровані після 2020-05-01 року, щоб уникнути змін у частоті доставки, коли це спочатку квартальне опитування стало щомісячним після травня 2020 року. Це призводить до 42,181 (номінант рівня відповіді) учасників. Час, який ми розглядаємо тут, розширюється від дати реєстрації індивіда до 12-ї дати закінчення терміну дії опитування «Стрес-скала». Планова доставка цього місячного опитування полягає в наступному: перше опитування «Стрес-скала» подається в першу неділю місяця після реєстрації, а всі наступні опитування подаються в першу неділю наступних місяців. Кожне опитування закінчується через 28 днів після доставки. Тенденція зниження рівня відповіді з , starting at 69.55% and gradually dropping to 32.48% after one year. As expected, due to the burden of survey completion on participants, this one-year decline is larger in absolute and relative terms than the decline in active users as measured by Research app uploads in Fig. b, що показує, що тільки 28% когорти стають необмежено неактивними за один рік. 2 1 Для опитування Зміни в здоров'ї розглядається вся когорта, а часове вікно представлене фіг. розширюється від реєстрації до 400 днів пізніше, щоб забезпечити, що розраховуються тільки перші 4 квартальні опитування для кожного учасника. Квартальні опитування були розподілені на 3-й, 6-й, 9-й, 12-й місяці після реєстрації. Як і з опитуванням Stress Scale, ми спостерігаємо тенденцію зниження рівня відповіді в опитуванні Зміни в здоров'ї, починаючи з 60,69% і падаючи до 34.06%. 2 Зміни в результатах медичного обстеження Зміни в опитуванні охорони здоров'я призначені для моніторингу різних ключових подій, що стосуються здоров'я, включаючи нові медичні стани, зміни в медикаментах, нові травми та великі зміни способу життя. стіл кількість учасників, що вказують на зміну здоров'я, звітує за трьома широкими категоріями: нові медичні стани, нові хірургічні процедури або інші зміни. displays different totals computed according to whether or not the participant gave a date of the change, and whether or not the date of the change coincided with their time in study. If an event is dated after enrollment, but prior to the quarterly period queried by the survey in which it is reported, then we do not exclude it from any of the counts in Table Дати після завершення опитування кодуються як відсутні. 6 6 6 Після виключення подій, що повідомлялися без дати, і виключення подій, що датуються до реєстрації, події в категорії "Інші зміни" були повідомлені найбільшою кількістю людей ( Зазначимо, що в категоріях «Медичні стани» та «Хірургічні процедури» події повідомлялися меншою кількістю учасників ( = 1443 and = 1294 відповідно). n n n стіл відображає ці події більш детально. Всі нові медичні стани були повідомлені з низькою частотою (<1% когорти). Найбільш поширеним новим медичним станом був артрит (0.5%). Нові хірургічні процедури також були повідомлені з низькою частотою. Найбільш поширеною новою хірургічною процедурою була "інша кісткова хірургія" (1,1%). Найбільш поширеним повідомленням про зміну в цілому була "зміна страхування", повідомлялося 16,6% когорти в перший рік. Додаткові події включені в опитування Зміни в здоров'ї, але не показано в Таблиці були такі: нова або продовжена вагітність, інші медичні надзвичайні ситуації, нещодавно діагностований переддіабет або порушення толерантності до глюкози, регулярне куріння сигарет, побічні ефекти будь-яких ліків або препаратів, або зміна артриту нижніх кінцівок. Учасникам, які повідомляли про проблеми з диханням, були надані питання з подальшим обстеженням, щоб оцінити тривалість та тяжкість їхньої проблеми з диханням. Аналогічно, учасникам, які повідомляли про нову або продовжену вагітність, були надані питання з подальшим обстеженням, щоб оцінити, наскільки далеко вони перебували у вагітності або в результаті вагітності (вагінальний пологи, кесаревий розтин, 7 7 Потенційні падіння опитування та подальша участь Учасники цієї когорти подали 2055 відповідей на опитування, які відповідали визначеним протоколом критеріям для подальшого спостереження до 2021-11-14, що представляють 1735 учасників. Дослідження отримало згоду на подальше спостереження з 1392 опитуваннями по телефону, що представляють 1179 учасників. Виклики досягли одного учасника в 967 з цих випадків, що представляють 829 учасників (47% від загальної кількості відповідних опитувань, 48% учасників з відповідними опитуваннями). Референтна демографія Кохорт був більш імовірно, що чоловіки (74% проти 49% США), білі (72% проти 60% США), і коледж освічений (89% кохорт проти 62% США старше 25 років з > 12 років освіти). У порівнянні з традиційною епідеміологією або хвороботворними когортами на момент зарахування, нинішня когорта подібно спотворена, але ми очікуємо, що при тривалому наборі та стратегіях, призначених для корекції представництва, когорта продовжить ставати більш представницькою з плином часу. Примітно, що AH&MS не накладає верхнього обмеження на вік учасників, а набір даних, об'єднаних учасниками в AH&MS, є великим. Наприклад, когорта внесла ~19,300 тренувань на велосипеді, ~14,700 тренувань на бігу, ~137,000,000 зразків серцевих скорочень і ~57,800 VO2max оцінок всього за тиждень. Порівняння періоду 2021-11-07 – 2021-11-13 з іншими 7-денними періодами У додатковій фігурі. Додаткова фігура . ми повідомляємо про міжсекторний опис обміну даними учасників за період 2021-11-07 до 2021-11-13 і відзначаємо, що цей період був незначним у порівнянні з іншими 7-денними періодами до або після нього. 2а 2Б Ми проводили це порівняння, збираючи щотижневі підрахунки 6 типів даних, поділених когортою між 2019-11-14 і 2022-09-01. Ми порівняли наступні три пасивно зібрані типи вибірки HealthKit: час стоянки, VO2,Max та сеанси уважного дихання. З цього 6-вимірного набору даних ми обчислили відстань Махаланобіса, припускаючи, що кожна з шести змінних нормально розподілена, квадрат цієї відстані Махаланобіс, , повинна бути χ2-розподілена з ν = 6.Це дозволяє нам перевірити значну різницю між нашою тижнем зразка та іншими 145 тижнями. Оскільки ми не знаходимо істотної різниці між нашим тижнем і середнім тижнем навчання. d Д2 Д2 Ми також виконали 6-компонентну PCA на наборі даних і розписали перші 2 компоненти, щоб графічно продемонструвати відстань нашого тижня зразка від інших 145 тижнів. . 2С Reporting summary Більш детальну інформацію про проект дослідження можна знайти в пов'язана з цією статтею. Реферат на тему Nature Research Reporting Доступність даних Будь-які запити на дані будуть оцінені та реагувати таким чином, що відповідає конкретній мові в протоколі дослідження та формі інформованої згоди. Code availability Комп'ютерний код для всіх статистичних аналізів був написаний на Python і R і може бути доступний для перегляду за запитом від одного з відповідних авторів (C.A.M.). Будь-який запит на код буде оцінений і реагувати таким чином, що узгоджується з політиками, призначеними для захисту конфіденційності учасників і мови в протоколі дослідження та у формі інформованої згоди. Референції Arnett, D. K. et al. 2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. , 1376–1414 (2019). J. Am. Coll. Cardiol. 74 Khurshid, S. et al. Wearable accelerometer-derived physical activity and incident disease. , 131 (2022). NPJ Digit Med. 5 Master, H. et al. Association of step counts over time with the risk of chronic disease in the All of Us Research Program. , 2301–2308 (2022). Nat. Med. 28 Alemany, J. A., Delgado-Diaz, D. C., Mathews, H., Davis, J. M. & Kostek, M. C. Comparison of acute responses to isotonic or isokinetic eccentric muscle action: differential outcomes in skeletal muscle damage and implications for rehabilitation. , 1–7 (2014). Int J. Sports Med. 35 Ross, L. M., Slentz, C. A. & Kraus, W. E. Evaluating individual level responses to exercise for health outcomes in overweight or obese adults. , 1401 (2019). Front. Physiol. 10 Shigeta, T. T. et al. Cardiorespiratory and muscular fitness associations with older adolescent cognitive control. , 82–90 (2021). J. Sport Health Sci. 10 Vidoni, E. D. et al. Dementia risk and dynamic response to exercise: a non-randomized clinical trial. , e0265860 (2022). PLoS ONE 17 Ross, R. et al. Precision exercise medicine: understanding exercise response variability. , 1141–1153 (2019). Br. J. Sports Med. 53 Neufer, P. D. et al. Understanding the cellular and molecular mechanisms of physical activity-induced health benefits. , 4–11 (2015). Cell Metab. 22 Roberts, M. D. et al. Physiological differences between low versus high skeletal muscle hypertrophic responders to resistance exercise training: current perspectives and future research directions. , 834 (2018). Front. Physiol. 9 Mahalingaiah, S. et al. Design and methods of the Apple Women’s Health Study: a digital longitudinal cohort study. , 545 e541–545.e529 (2022). Am. J. Obstet. Gynecol. 226 Neitzel, R. L. et al. Toward a better understanding of nonoccupational sound exposures and associated health impacts: Methods of the Apple Hearing Study. , 1476 (2022). J. Acoust. Soc. Am. 151 Chen, T. C., Clark, J., Riddles, M. K., Mohadjer, L. K. & Fakhouri, T. H. I. National Health and Nutrition Examination Survey, 2015-2018: sample design and estimation procedures. , 1–35 (2020). Vital-. Health Stat. 2 All of Us Research Program, I. et al. The “All of Us” research program. , 668–676 (2019). N. Engl. J. Med. 381 Lohman, M. C. et al. Operationalisation and validation of the Stopping Elderly Accidents, Deaths, and Injuries (STEADI) fall risk algorithm in a nationally representative sample. , 1191–1197 (2017). J. Epidemiol. Community Health 71 Saunders, J. B., Aasland, O. G., Babor, T. F., de la Fuente, J. R. & Grant, M. Development of the alcohol use disorders identification test (AUDIT): WHO collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol consumption-II. , 791–804 (1993). Addiction 88 Ware, J., Jr. Kosinski, M. & Keller, S. D. A 12-Item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary tests of reliability and validity. , 220–233 (1996). Med. Care 34 Rosow, I. & Breslau, N. A Guttman health scale for the aged. , 556–559 (1966). J. Gerontol. 21 Cohen, B. G., Colligan, M. J., Wester, W. 2nd & Smith, M. J. An investigation of job satisfaction factors in an incident of mass psychogenic illness at the workplace. , 10–16 (1978). Occup. Health Nurs. 26 Andrews, G., Kemp, A., Sunderland, M., Von Korff, M. & Ustun, T. B. Normative data for the 12 item WHO Disability Assessment Schedule 2.0. , e8343 (2009). PLoS ONE 4 Adler, N. E., Epel, E. S., Castellazzo, G. & Ickovics, J. R. Relationship of subjective and objective social status with psychological and physiological functioning: preliminary data in healthy white women. , 586–592 (2000). Health Psychol. 19 визнання Дослідники, Спонсор, Apple Inc. і Американська асоціація серця хочуть подякувати всім учасникам нашого дослідження. This paper is under CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International) license. available on nature Цей документ є Ліцензія CC by 4.0 Deed (Attribution 4.0 International) Доступний у природі